不同免疫状态肺隐球菌病患者临床特征分析

史兰萍， 张东星， 桂贤华， 赵 琪， 曹 敏， 丁晶晶

1.南京医科大学 鼓楼临床医学院，江苏 南京 210008；2.南京鼓楼医院 呼吸与危重症医学科 江苏南京 210008

隐球菌为环境腐生菌之一，是一种机会致病菌，可引起肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)、隐球菌脑膜炎，以及皮肤等多部位感染[1-2]。近年来，PC发病率逐年增加，可能与人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染增多、恶性肿瘤放化疗、糖皮质激素使用增加及抗生素广泛应用有关[3]。我国一项调查研究显示，在新诊断的PC患者中，免疫功能正常的非HIV患者占60%[4]。新生隐球菌感染造成了全球15%的HIV/AIDS患者死亡[5-6]。而PC的临床症状、影像学表现及实验室检查结果均无特异性，常难与肺结核、细菌性肺炎、肺癌等相鉴别。本研究旨在探讨不同免疫状态PC患者的临床特征。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析自2011年5月至2019年12月于南京鼓楼医院确诊为PC的75例患者的临床资料。所有组织学确诊或隐球菌抗原乳胶凝集试验阳性患者均纳入研究。根据患者的免疫状态，将患有艾滋病、结缔组织病、糖尿病、低蛋白血症、恶性肿瘤、血液系统疾病、失代偿性肝硬化、肾功能衰竭、长期服用激素及免疫缺陷剂的患者纳入免疫缺陷组(n=25)，将无上述免疫缺陷的患者纳入免疫正常组(n=50)。

1.2 治疗方法 75例患者中，23例患者进行手术治疗，11例患者术后口服氟康唑400 mg/d。未手术的52例患者中，1例患者因氟康唑过敏，给予伊曲康唑口服；2 例患者住院期间给予两性霉素B、氟康唑联合治疗；5例患者未在本院进行治疗；其他患者给予氟康唑300～400 mg/d，疗程为9～13个月。

1.3 观察指标 比较两组患者年龄、性别、临床表现、血液学指标检测结果(白细胞计数、淋巴细胞绝对值、中性粒细胞绝对值、C反应蛋白、红细胞沉降率、CD4+/CD8+)、影像学检查结果。监测患者隐球菌荚膜抗原。

2 结果

2.1 两组患者年龄、性别及临床表现比较 免疫正常组男性比例高于免疫缺陷组，平均年龄、发热患者比例低于免疫缺陷组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者年龄、性别及临床表现比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者血液学指标检测结果比较 免疫正常组红细胞沉降率低于免疫缺陷组，CD4+/CD8+高于免疫缺陷组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血液学指标检测结果比较

2.3 两组患者影像学检查结果比较 免疫缺陷组淋巴结肿大比例高于免疫正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者影像学检查结果比较/例(百分率/%)

2.4 隐球菌荚膜抗原监测 监测38例患者隐球菌荚膜抗原，均为阳性，其中1例为脑脊液标本，其他为血标本。随访20例患者定期复查抗原，1例用药半年后转阴；1例用药3个月后转阴，转阴后1个月再次复查提示阳性；1例用药1个月转阴，治疗3个月复查提示阳性。

3 讨论

近年来，无免疫缺陷的PC患者有增加趋势。由于隐球菌是一种机会致病菌，临床关注的重点在于不同免疫状态PC患者的临床特征是否不同[7-8]。本研究75例患者中，36例患者无明显症状，其他患者以咳嗽、咳痰为主，可伴有发热、胸痛、胸闷等症状；免疫正常组以咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷为主要表现，而免疫缺陷组以发热、咳嗽、咳痰为主要表现，也可出现胸闷、头晕等其他表现；免疫缺陷组发热比例高于免疫正常组，胸痛和咯血、痰中带血的患者比例偏低。

本研究结果显示，免疫缺陷组患者红细胞沉降率偏高，CD4+/CD8+值偏低，影像学上更易表现出淋巴结肿大，与曾能永等[9]报道一致，提示免疫抑制患者对隐球菌感染的免疫反应能力更差。美国传染病学会和世界卫生组织根据患者不同免疫状态，提供相关的抗真菌治疗方案[10-11]。而关于手术治疗，根据我国2010版隐球菌感染诊治专家共识[3]，建议手术切除病灶后，常规应用抗真菌药治疗，疗程至少2个月。本研究75例患者中，23例行手术治疗，仅11例术后用药，考虑医师对隐球菌病诊治的认知不够，导致患者复诊和用药的依从性不高。

隐球菌荚膜抗原胶体金免疫层析法检测隐球菌肺炎的敏感度为89.74%，特异度为98.93%，对隐球菌肺炎的早期诊断有较高的诊断价值[12]。然而，由于巨噬细胞清除隐球菌荚膜多糖是一个独立的过程，相比抗真菌疗法杀死酵母慢[13]，抗原滴度在有效治疗期间持续升高。因此，隐球菌荚膜抗原滴度检测不能用于评估测定治疗效果。有研究表明，隐球菌抗原滴度随着时间的推移而降低，但隐球菌滴度结果无法作为一个对治疗效果、患病时间长短、是否复发的评价指标[14]。因此，在抗真菌治疗期间是否需要进行进行抗原滴度检测值得思考。

综上所述，不同免疫状态的PC患者在临床表现、实验室检测结果、影像学检查结果中存在一定的差异性。而隐球菌抗原滴度监测、抗真菌耐药性监测需要进一步研究。