醋酸曲普瑞林长方案降调节前预处理对体外受精—胚胎移植助孕多囊卵巢综合征患者结局影响

肖育红， 马向薇

北部战区总医院 生殖医学科，辽宁 沈阳 110016

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是导致排卵性不孕的常见原因之一，育龄期女性患病率约为5%[1]，临床以持续性不排卵、月经稀少、闭经、肥胖、不孕等为主要表现。对于有生育需求的PCOS患者，主要通过实施控制性超排卵，然后行体外受精—胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF/ICSI-ET)进行治疗[2]。控制性超排卵主要通过特定药物和方案诱发卵泡成熟进行排卵，目前以常规长方案降调节为主。醋酸曲普瑞林是一种促性腺激素释放激素类似物，其作用机制是通过反复刺激垂体促使其进入不应期，达到降低垂体功能的目的[3]。多项研究表明，醋酸曲普瑞林长方案降调节应用于PCOS患者助孕治疗中可获得良好妊娠结局[4-5]。本研究旨在探讨醋酸曲普瑞林长方案降调节前预处理对IVF/ICSI-ET助孕PCOS患者结局的影响，以期为临床治疗方案的制定提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北部战区总医院自2018年8月至2019年10月收治的314例IVF/ICSI-ET助孕的PCOS患者为研究对象。纳入标准：符合PCOS诊断标准[6]，均在本院接受IVF/ICSI-ET助孕；年龄≤35岁；IVF/ICSI-ET术前均接受完整的长方案降调节处理。排除标准：子宫肌瘤、子宫内膜异位者；合并严重器质性病变或恶性肿瘤者；近3个月内存在激素类药物使用史者。根据降调节前是否进行预处理分为A组(n=154)与B组(n=160)。A组：年龄22～35岁，平均(30.79±3.04)岁；体质量指数22～26 kg/m2，平均(24.66±0.91)kg/m2；不孕时间2～6年，平均(4.38±1.59)年。B组：年龄24～35岁，平均(30.28±2.49)岁；体质量指数22～26 kg/m2，平均(24.75±0.85)kg/m2；不孕时间2～6年，平均(4.08±1.12)年。两组患者平均年龄、体质量指数、不孕时间等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 A组患者不给予预处理。B组患者在经期第3天给予炔雌醇环丙孕酮片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20140114)进行预处理。给药方式为口服，剂量为1片/d，连续给药21 d。两组患者均给予降调节方案，在经期第2天给予3.75 mg醋酸曲普瑞林注射液[博福—益普生(天津)制药有限公司，国药准字H20140298]，给药方式为肌肉注射，给药后28 d检测患者是否达到垂体脱敏状态。若已达到，根据患者体质量指数、卵泡数量以及激素水平给予促性腺激素(gonadotrophin，Gn)。给药方式为肌肉注射，剂量为112.5～225.0 U/d，连续给药期间定期检测患者血清黄体生成素(luteinizing hormone，LH)与雌二醇(estradiol，E2)水平，调整Gn用量，当存在2个直径>18 mm或3个直径17 mm的主导卵泡时，给予患者皮下注射重组人绒毛膜促性腺激素，注射34～36 h后取卵，进行卵母细胞培养和体外受精。

1.3 观察指标 记录并比较两组患者性激素水平、血清和卵泡液相关因子、促排卵相关指标以及妊娠结局。性激素水平包括促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、LH以及E2水平。血清和卵泡液相关因子包括骨形态发生蛋白15(bonemorpho-geneticprotein 15，BMP15)、生长分化因子9(growth differentiation factor 9，GDF9)及癌抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。BMP15、GDF9分别检测取卵日血清、卵泡液中含量，CA125分别检测治疗前及使用Gn时血清中含量。促排卵相关指标包括获得卵细胞数、优质胚胎数、移植胚胎数以及正常受精率。妊娠结局包括临床妊娠、流产、多胎以及卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)。

2 结果

2.1 两组患者性激素水平比较 两组患者治疗前与使用Gn时的FSH、LH、E2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。使用Gn时，两组患者上述性激素水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者性激素水平比较

2.2 两组患者取卵日血清与卵泡液相关因子水平比较 两组患者治疗前血清CA125以及血清、卵泡液中的GDF9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B组患者血清、卵泡液中BMP15水平均显著高于A组，使用Gn时的血清CA125水平显著低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者取卵日血清与卵泡液相关因子水平比较

2.3 两组患者促排卵相关指标比较 两组患者正常受精率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B组患者获得卵泡数、优质胚胎数以及移植胚胎数均显著高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者促排卵相关指标比较

2.4 两组患者妊娠结局比较 两组患者流产率、OHSS发生率以及多胎率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B组患者临床妊娠率高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者妊娠结局比较/例(百分率/%)

3 讨论

PCOS是育龄期女性常见的内分泌紊乱和代谢异常疾病，PCOS患者的卵巢虽无规律性排卵，但存在部分发育暂停的卵泡，而合适的外在条件可促进这些卵泡生长、发育、成熟、受精，最终成为胚胎。对于促排卵无效或不愿意接受腹腔镜手术治疗的患者，常选择IVF/ICSI-ET进行助孕[7]。有研究表明，IVF/ICSI-ET应用于有生育需求的PCOS患者具有较高的成功率[8]。部分学者认为，PCOS患者经期无规律，导致难以准确的预估取卵时间，通过避孕药提前进行预处理，可促使患者经期规律，同时可改善IVF/ICSI-ET术后取卵质量[9]。

FSH、LH和E2具有增强输卵管与子宫平滑肌收缩，刺激女性性器官发育成熟等作用，同时也是促进卵泡成熟和脱落的重要因子。本研究结果显示，两组患者治疗前与使用Gn时的FSH、LH、E2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。这提示，预处理不影响PCOS患者的激素水平，与陆兰英等[5]研究结果相一致。但本研究中，两组患者使用Gn时的激素水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。考虑其原因可能是降调节处理对垂体功能的抑制，导致FSH和LH水平释放减少，E2水平下降，从而对卵泡发育产生一定程度的抑制作用，可有效避免优势卵泡压制其余卵泡的发育，从而维持所有卵泡发育的平衡性，确保在实施控制性超促排卵时能够获得更多发育成熟的卵泡，提高妊娠成功率[10-11]。有研究表明，BMP15与GDF9 均为卵泡发育过程中的关键调控因子，与卵子成熟、受精胚胎质量以及妊娠结局密切相关[12]。CA125作为上皮性卵巢癌抗原中检测出的糖蛋白，对改善妊娠结局具有重要意义。本研究结果显示，B组患者血清、卵泡液中BMP15水平均显著高于A组，使用Gn时血清CA125水平显著低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这提示，预处理可较好地改善PCOS患者卵泡内环境。出现上述结果可能与避孕药可避免形成卵巢囊肿以及优势卵泡过早发育有关。本研究结果还显示，B组患者获得卵泡数、优质胚胎数以及移植胚胎数均显著高于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这提示，降调节前预处理可有效提高妊娠成功率，改善妊娠结局。考虑其原因与预处理改善PCOS患者内环境，一定程度上提高了卵子质量，从而提高受精质量；同时促进卵泡同步发育，改善内膜情况，提高了临床妊娠率[13-15]。

综上所述，醋酸曲普瑞林长方案降调节前预处理应用于IVF/ICSI-ET助孕的PCOS患者，在不影响激素水平的同时，可有效改善卵泡内环境，提高妊娠成功率，改善妊娠结局。