芍药甘草汤治疗Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍的临床研究

陈萌，李甫，李兴佳，胡燕平，龚彪，张晞文，吕婵，蔡淦

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

Oddi括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）是指Oddi括约肌运动功能异常（痉挛）引起的腹痛、肝酶和（或）胰酶升高、胆总管扩张和胰腺炎发作。胆管Oddi括约肌功能障碍以间歇性发作的胆源性腹痛伴肝脏生化指标异常为特征。依据患者的临床表现、实验室检查、影像学检查和（或）内镜逆行胰胆管造影（ERCP）括约肌压力测定结果，可将胆管Oddi括约肌功能障碍分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。治疗Ⅰ型SOD通常采取括约肌切开术（EST），而Ⅱ型和Ⅲ型SOD的治疗手段有限，目前尚无特效药物。

芍药甘草汤是东汉医学家张仲景《伤寒论》中所载的经典方剂，是古代解痉止痛名方。本研究运用中医经典方剂芍药甘草汤治疗Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍，以观察中医药在治疗Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍方面的临床疗效。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2016年9月～2019年9月上海中医药大学附属曙光医院胰胆外科和脾胃科收治的明确诊断为Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍的患者，共37例。其中，男性9例，女性28例；年龄30～72岁，平均年龄（43.22±11.63）岁；平均病程（13.05±9.51）个月。所有患者均符合罗马Ⅳ诊断标准Milwaukee分类标准。

1.2 诊断标准Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍的诊断参照目前国际上通用的罗马Ⅳ标准Milwaukee分类标准[1]，诊断必须包括以下所有条件：①符合胆源性疼痛的诊断标准；②肝脏转氨酶升高或胆总管扩张，但非同时存在；③无胆管结石或其他结构异常。其他支持标准有：①淀粉酶或脂肪酶正常；②括约肌压力测定异常；③肝胆核素显像异常。

1.3 纳入标准①符合上述Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍的诊断标准；②年龄在18岁以上的成年患者，性别不限；③有意愿服用中药；④入选前3个月内未参加任何药物试验的患者。

1.4 排除标准①存在胆管结石、胆道畸形、胆汁淤积的患者；②合并有心、肺、肝、肾、血液系统等严重疾病的患者；③患有恶性肿瘤的患者；④妊娠期或哺乳期患者；⑤患有精神性疾病的患者；⑥过敏体质及对本研究所用中药成分过敏的患者。

1.5 治疗方法入组患者均给予服用芍药甘草汤治疗。药物组成：炒白芍30 g、生甘草15 g。上述中药（免煎颗粒剂）均由上海中医药大学附属曙光医院中药房提供。用法：每日1剂，用开水冲至400 mL，分早、晚2次于饭后1 h温服，每次200 mL。4周为1个疗程，共服用2个疗程。

1.6 观察指标及疗效评估

1.6.1 腹痛视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）评分 采用VAS评分法评估患者的腹痛程度。其中，0分为无腹痛；1～3分为轻度疼痛，可忍受；4～6分为中度疼痛，尚能忍受；7～10分为重度疼痛，难以忍受。

1.6.2 腹痛分级评分 根据腹痛程度、发作频率、持续时间和疼痛范围（按4分区法）进行评分，4项评分之和为腹痛总评分[2]。具体评分标准见表1。

表1 腹痛分级评分标准Table 1 Scoring criteria of the grading of abdominalpain

1.6.3 疗效评估标准 临床治愈：腹痛基本消失，腹痛评分较治疗前下降≥90%；显效：腹痛明显改善，60%≤腹痛评分较治疗前下降＜90%；有效：腹痛有所改善，30%≤腹痛评分较治疗前下降＜60%；无效：腹痛无明显改善，腹痛评分较治疗前下降＜30%。总有效率=（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.4 肝功能指标 观察患者治疗前和治疗8周后谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）等肝功能指标的变化情况。

1.6.5 胆总管直径 分别在治疗前和治疗8周后以磁共振胰胆管造影（MRCP）平扫测量患者胆总管直径（cm）。行MRCP平扫前空腹8 h。

1.6.6 肝胆十二指肠核素显影时间 患者空腹8 h，注射99Tm-EHIOA显像剂4～5 mCi后动态观察，1帧/60 s，根据显影情况观察60～80帧。十二指肠显影迟于45 min，判定为胆汁排泄障碍。

1.6.7 安全性评价 观察患者治疗过程中的不良反应发生情况，并于治疗前和治疗8周后分别检测血常规、肾功能（血肌酐）、血清淀粉酶、尿淀粉酶的变化情况。

1.7 统计方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采取配对样本t检验；计数资料用率或构成比表示，疗效统计采用描述性分析。取α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 疗效评估本研究无脱落病例，所有患者均能完成试验。经治疗8周后，37例患者中，临床治愈11例，显效16例，有效6例，无效4例，总有效率为89.19%。

2.2 治疗前后VAS评分和腹痛总评分情况表2结果显示：与治疗前比较，治疗后患者的VAS评分和腹痛总评分均明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍患者治疗前后VAS评分和腹痛总评分变化情况Table 2 The VAS scores and abdominalpain scores in the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s，分）

表2 Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍患者治疗前后VAS评分和腹痛总评分变化情况Table 2 The VAS scores and abdominalpain scores in the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较

时间治疗前治疗后t值P值例数（例）37 37 VAS评分7.53±1.01 3.84±1.18①4.036＜0.05腹痛总评分8.03±1.01 3.94±1.18①4.816＜0.05

2.3 治疗前后肝功能指标变化情况表3结果显示：与治疗前比较，治疗后患者的ALT、AST、ALP水平均明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），而TBil、DBil治疗前后变化不明显，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍患者治疗前后肝功能指标变化情况Table 3 Hepatic function indexes in the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s）

表3 Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍患者治疗前后肝功能指标变化情况Table 3 Hepatic function indexes in the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较

时间治疗前治疗后t值P值例数（例）37 37 ALT（U·L-1）89.04±34.48 66.46±31.02①5.297＜0.05 AST（U·L-1）69.29±23.78 42.45±18.10①3.831＜0.05 ALP（U·L-1）196.08±41.77 145.44±38.77①4.041＜0.05 TBil（μmol·L-1）23.28±7.78 21.50±8.59 0.825＞0.05 DBil（μmol·L-1）10.31±3.19 10.01±2.36 0.643＞0.05

2.4 治疗前后胆总管直径和肝胆十二指肠核素显影时间变化情况表4和图1结果显示：与治疗前比较，治疗后患者的肝胆十二指肠核素显影时间明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05），而治疗后的平均胆总管直径略有缩小，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍患者治疗前后胆总管直径和肝胆十二指肠核素显影时间Table 4 Radionuclide imaging time in the liver，gallbladder，and duodenum of the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s）

表4 Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍患者治疗前后胆总管直径和肝胆十二指肠核素显影时间Table 4 Radionuclide imaging time in the liver，gallbladder，and duodenum of the patients with sphincter of Oddidysfunction type II before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较

时间治疗前治疗后t值P值例数（例）37 37胆总管直径（cm）8.62±3.09 7.26±1.31 1.238＞0.05核素显影时间（min）48.20±7.90 37.70±6.30①3.738＜0.05

图1 肝胆十二指肠核素显影情况Figure 1 Radionuclide imaging in the liver，gallbladder，and duodenum of the patients

2.5 安全性评估治疗过程中，除3例女性患者发生大便次数增加（≤3次/d）、大便质地变稀外，均无其他不适，且治疗前后血常规、肾功能、血清淀粉酶、尿淀粉酶水平均无异常改变。

3 讨论

胆管Oddi括约肌功能障碍在我国尚缺乏系统的流行病学资料。国外有调查结果显示，在胆囊切除术后的人群中，Oddi括约肌功能障碍发生率约为10%～20%，且女性更容易发生[3]。胆管Oddi括约肌功能障碍的治疗目的在于缓解或解除胆管压力，降低胆汁排出阻力，使胆汁顺利排出，从而缓解腹痛、黄疸等相关症状，以阻止病情的进一步发展。治疗上，Ⅰ型胆管Oddi括约肌功能障碍主要采取括约肌切开术（EST），而EST在治疗Ⅱ型患者中的作用目前尚存在争议，对于胆管扩张伴疼痛和肝功能异常的患者采用EST治疗，其疗效尚不确定，并且可能诱发胰腺炎[4]。因此，临床上除了改变生活习惯、放松身心、适量运动、规律作息等一般治疗外，首先推荐内科治疗，但目前尚无特效药物，使用较多的药物有钙通道拮抗剂、胃肠动力调节药物、硝酸酯类、抗抑郁药等，而其实际治疗效果均未有可靠的研究结果证实[5]。中医药学是一个伟大宝库，从中探索治疗本病的有效方药具有重要的临床价值，已成为临床工作者的关注点和着力点。

芍药甘草汤是东汉医学家张仲景《伤寒论》所载的经典方剂，是古代解痉止痛名方，《伤寒论》中用以治疗“脚挛急”（《伤寒论》29条）和“胫尚微挛急”（《伤寒论》30条），故后世称其为“去杖汤”。然而，芍药甘草汤的应用范围远不局限于腿脚痉挛性疼痛，其对各种肌肉痉挛性疼痛、神经痛、便秘等病症均有良效，同时在胆绞痛、胃及十二指肠溃疡、胃痉挛、肠黏连、痛经等以腹痛为表现的疾病中也有较多的应用机会。晋代医家陶弘景在《本草经集注》中载有：“芍药，味苦、酸，平、微寒，有小毒。主治邪气腹痛，除血痹，破坚积，寒热，疝瘕，止痛，利小便，益气。通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，……腹痛，腰痛”；“甘草，味甘，平，无毒。主治五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力，金疮尰，解毒。温中下气，……止渴，通经脉，利血气……”。以上论述说明芍药有益阴血柔筋脉作用，能除血痹而治挛痛，甘草有温中健脾作用，能益精气而缓急迫，二药合用，可酸甘化阴，养血益气，缓急止痛，故可用治虚挛之证，凡临床辨证属阴分受损，津液及血分不足而筋脉失去濡养所导致的疼痛、拘急、痉挛者皆可用之。

Oddi括约肌是位于胆管、胰管和十二指肠结合部位的神经肌肉复合体，覆盖并控制胰胆管终端部分[6]。正常Oddi括约肌在进食食物时括约肌松弛，使胆汁和胰液流动的阻力降低而流入十二指肠以帮助食物的消化，在没有食物消化时则括约肌收缩以限制胆汁和胰液的流动。Oddi括约肌功能障碍就是这种正常的生理功能遭到破坏而引起的临床综合征，结合其发病基础及主要临床表现（腹痛），我们认为其契合芍药甘草汤证的病因病机。芍药甘草汤可对Oddi括约肌在病理状态下的异常痉挛状态起到缓解作用，从而降低胆汁排出阻力，使胆汁顺利排出，从而缓解腹痛、黄疸等相关症状，阻止病情进一步发展。

为了验证芍药甘草汤对Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍的临床疗效，我们对符合纳入标准的37例患者进行临床观察。鉴于病例数较少，故采取自身前后对照分析。经过为期8周的治疗，结果显示芍药甘草汤可以有效减轻腹痛症状，一定程度上改善肝功能异常，缩短胆汁排泄时间，同时对胆总管扩张也有减轻的趋势。该研究结果可为芍药甘草汤治疗胆管Oddi括约肌功能障碍提供临床依据。

现代药理研究发现，芍药中的主要成分芍药苷可通过降低Oddi括约肌基础压以起到治疗胆源性胰腺炎的作用[7-8]，也可对高胆固醇血症模型Oddi括约肌的肌环产生舒张作用[9]。同时，芍药苷还可能通过对电压依赖性钾通道（Kv）和大电导钙激活钾通道（BKCa）的调控，实现了对Oddi括约肌细胞的舒张反应[10]。也有研究[11]认为，芍药甘草汤通过降低细胞内的Ca2+浓度起到对Oddi括约肌功能紊乱的治疗作用。还有学者研究发现，芍药甘草汤[12]及芍药苷中含有的丹皮酚[13]具有明显的抗炎镇痛作用。研究[14]发现，甘草的甲醇提取物FM100亦可镇痛、抑制消化液分泌、减轻平滑肌痉挛；而甘草中含有的甘草素等黄酮类化合物具有抗炎和免疫调节的作用。以上研究为芍药甘草汤治疗Oddi括约肌收缩与舒张功能异常所引起的腹痛、黄疸、胰腺炎等提供了一定的科学依据。

对于3例女性患者发生大便次数增加（≤3次/d）、大便质地变稀的情况，我们认为可能是与芍药具有轻泻缓下、软化大便的作用有关，特别是芍药用量在30 g以上时的通便作用尤为明显，古今不乏医家使用大剂量芍药治疗便秘的经验[15]。但该3例患者未出现腹痛加重等其他异常不适，实验室指标检测亦均正常，可见芍药甘草汤具有较高的安全性。

本研究因观察时间较短、样本量较小等客观原因限制，对芍药甘草汤治疗Ⅱ型胆管Oddi括约肌功能障碍的研究尚处于起步阶段，相信随着研究的进一步深入，芍药甘草汤治疗本病的疗效及机制将逐渐明确，这也是我们今后研究的主要方向之一。