双环化反应在合成稠合氮杂环化合物中的应用

范 威

（滁州城市职业学院科研处 安徽滁州 239000）

一、引言

以咪唑[1]、吲哚[2]、喹啉[3]为代表的氮杂环化合物具有抗哮喘、抗肿瘤、抗癌等[4]药理活性，可用作醛糖还原酶抑制剂[5]、AMPA受体拮抗剂[5]、γ-分泌酶抑制剂[6]等。除此之外，Isoretronecanol[7]、Horsfiline[7]、Immunosuppressant[8]等活性分子都是氮杂环化合物（图1）。通过双环化反应[9]来合成氮杂环化合物[10]被国内外课题组争相报道。按照反应原料的个数，可以将该类反应分为单组分、两组分和多组分三种。本文将从三个方面论述双环化反应在合成稠合氮杂环化合物中的应用。

图1 含有氮杂环骨架的活性分子

二、单组分双环化反应

SanthiaJ等[11]发展了N-碘代丁二酰亚胺（NIS）促进的串联反应，在无金属条件下通过烯胺炔烃的[3+2]环加成，合成了茚并[1,2-c]吡咯。该反应温度适宜，但反应时间略长（化学方程式1）。

化学方程式1

Cai Q等[12]通过连续的闭环复分解、异构化、Pictet-Spengler串联反应，高对映选择性地合成了四氢-β-咔啉。该反应的产率达到了98%，ee值达到了99%，有效补充了金属催化下的分子内双环化反应（化学方程式2）。

化学方程式2

Inuki S等[13]描述了钯催化下带有游离羟基的烯丙基酰胺的环化反应，以良好的非对映选择性合成了吲哚并[4,3-fg]喹啉衍生物，拓展了喹啉骨架的构建方法（化学方程式3）。

化学方程式3

三、两组分双环化反应

ZhengP-F等[14]通过3-氯代吲哚酮和C,N-环甲亚胺亚胺之间的串联（3+1）环化/重排反应，构建了六氢茚并[2,1-c]吡唑螺恶唑骨架。该反应的优点是温度适宜，无需金属催化（化学方程式4）。

化学方程式4

Lemen G S等[15]通过钯催化的芳基氯与不饱和胺之间的偶联反应，以良好的化学选择性和非对映选择性合成了吡咯并吲哚和吡咯并喹啉（14例产物）。该反应dr值大于20:1，但产率没有突破80%，还值得进一步改进（化学方程式5）。

化学方程式5

Huang P等[16]描述了N'-（2-炔基亚苄基）酰肼与N-烯丙基乙酰胺的银和钯共催化反应，通过6-内环化、[3 + 2]环加成、3,3-σ重排过程，在室温条件下生成了吡唑并[5,1-a]异喹啉。该反应整体产率维持在75%以上，个别取代基的产率仅为50%左右，有待改善（化学方程式6）。

化学方程式6

Jiang M等[17]报道了铜催化的Ullmann型反应，通过分子间C-C和分子内C-N偶联实现了吲哚并[2,1-b]喹唑啉的多米诺合成。该反应的产率普遍不高，且只有吸电子取代基的氰基衍生物才应用于该反应，原料范围狭窄（化学方程式7）。

化学方程式7

MandadapuAK等[18]描述了通过铜催化的1,3-二炔与叠氮化物的偶联反应来合成萘并[1,2-d][1,2,3]三唑的方案。该反应选用的催化剂和溶剂廉价，温度适宜，但反应需要2-4天，周期太长，且产率仅为40-60%（化学方程式8）。

化学方程式8

YuF等[19]从靛红和杂环烯酮缩醛胺出发，通过靛红的开环反应合成了吡咯并[3,4-c]吡啶。该反应实现了吲哚骨架向喹啉骨架的转变，但选用的溶剂甲苯不是绿色溶剂，需要继续探究与改进（化学方程式9）。

化学方程式9

JiX等[20]从取代的2-（1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯胺和酸出发，在金催化下合成了苯并[4,5]咪唑并[1,2-c]喹唑啉。该反应的产率为36-99%，底物范围广，但缺点也不容忽视。选用的溶剂是易致癌的甲苯，且催化剂是昂贵的金配合物（化学方程式10）。

化学方程式10

四、多组分双环化反应

Lin Z等[21]报道了串联[3+2]环加成/硝唑酮和活化的亚甲基异氰酸酯的还原环化反应，合成了吡咯并[2,3-b]喹诺酮。该反应的温度过高，如何将反应温度降低下来值得深思（化学方程式11）。

化学方程式11

Yu F-C等[22]开发了烯胺酮，胺和靛红的三组分串联反应，在130℃条件下合成了吡咯并[3,4-c]吡啶，实现了五元环向六元环的转变。该反应用时短，成本低，产物结构新颖（化学方程式12）。

化学方程式12

五、结语

双环化反应是合成稠合氮杂环化合物的重要方法。通过单组分双环化反应合成了茚并[1,2-c]吡咯、β-咔啉、吲哚并[4,3-fg]喹啉等氮杂环化合物。通过两组分双环化反应合成了吡唑并[5,1-a]异喹啉、吲哚并[2,1-b]喹唑啉、萘并[1,2-d][1,2,3]三唑等氮杂环化合物。通过多组分双环化反应合成了吡咯并[2,3-b]喹诺酮、吡咯并[3,4-c]吡啶等氮杂环化合物。以上双环化反应既丰富了杂环化合物的种类，又为探索新的研究方法提供了宝贵经验。