结直肠癌免疫疗法的研究进展

靳增彩　郝淑兰　刘丽坤

【摘要】 结直肠癌是世界上第三大常见癌症，发病率和死亡率在全球范围内不断增加。结直肠癌的标准治疗一直是手术、放射治疗和化学疗法。然而，这些治疗具有非特异性，对正常细胞具有细胞毒性。此外，许多患者经一系列治疗后仍会复发。因此，治疗结直肠癌更有效的替代疗法的出现至关重要。免疫疗法是癌症治疗的新选择之一，该策略利用患者自身的免疫系统对抗癌细胞。免疫疗法具有特异性，正常细胞不受影响。在某些情况下，免疫疗法的结果令人惊讶，但有些依赖于患者自身免疫系统状态的效果不佳。对免疫疗法反应好的患者具有更好的预后和生活质量。

【关键词】 结直肠癌 免疫疗法 T细胞 抗体 细胞因子

Advances in Immunotherapy of Colorectal Cancer/JIN Zengcai， HAO Shulan， LIU Likun. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： -179

[Abstract] Colorectal cancer is the third most common cancer in the world， and the incidence rate and mortality rate increase worldwide. The standard treatment for colorectal cancer has been surgery， radiotherapy and chemotherapy. However， these treatments are nonspecific and cytotoxic to normal cells. In addition， many patients will relapse after a series of treatment. Therefore， the emergence of more effective alternative therapies for colorectal cancer is crucial. Immunotherapy is one of the new options for cancer treatment， the strategy uses the patient’s own immune system to fight against cancer cells. Immunotherapy is specific and normal cells are not affected. In some cases， the results of immunotherapy are surprising， but some depend on the state of the patient’s autoimmune system. Patients who respond well to immunotherapy have better prognosis and quality of life.

[Key words] Colorectal cancer Immunotherapy T cells Antibody Cytokines

First-author’s address： Shanxi Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030012， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.042

結直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界上第三大常见癌症，发病率为10.2%，死亡率为9.2%[1-2]。CRC的标准常规治疗方法是手术、放疗和化疗。根据疾病的定位和进展，这些治疗可以组合使用[3]。这些治疗具有许多副作用，其对任何正在生长和分裂的细胞都具有非特异性的细胞毒性[4]。此外，即使在新辅助治疗后，仍有54%的患者复发。因此，亟待更有效的替代疗法出现。免疫疗法是癌症治疗的新选择之一。先天和适应性免疫应答可识别和清除潜在的癌细胞[5-6]。免疫疗法治疗癌症已有许多成功报道，特别是在血液系统恶性肿瘤和实体瘤方面[7-8]。癌症免疫疗法专门针对恶性细胞上的抗原，提醒免疫系统注意外来物质的存在，并通过免疫反应的协同作用根除癌症，没有癌抗原的正常细胞不受影响。近二十年后，免疫疗法以在小鼠模型中发现的肿瘤特异性抗原的新概念再次引起了科学家的注意。1957年，第一个癌症疫苗出现，114名妇科癌症患者中有25名（22%）在接受辅助肿瘤裂解物治疗后得到缓解[9]。在随后的几年中，关于T细胞在癌症免疫中的重要性的新发现使癌症免疫疗法更加令人兴奋[10]。随后单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、溶瘤病毒疗法[11-12]。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法等免疫治疗方法层出不穷，并显现出惊人的治疗效果[13]。目前，随着单一和联合免疫治疗药物越来越多，癌症免疫治疗领域在治疗各种类型的恶性肿瘤方面不断显现出潜力。

癌症免疫疗法根据免疫机制进行分类，涉及被动、主动机制和/或基于抗原特异性[14]。被动免疫疗法包括肿瘤靶向单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAb）、过继细胞转移（adoptive cell transfer，ACT）和溶瘤病毒疗法，而主动免疫疗法包含免疫调节单克隆抗体、抗癌疫苗、免疫刺激细胞因子、免疫抑制代谢抑制剂、模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）激动剂、免疫原性细胞死亡诱导剂和其他非特异性免疫治疗剂。

1 mAb

mAb是免疫球蛋白分子，由抗原结合片段组成，这些片段通过两条相同的轻链和重链连接到恒定区。轻链由一个可变域和一个恒定域组成，而重链由一个可变域和三个恒定域组成[15]。可变域内还有一个特殊区域，带有3个环，称为互补决定区（complementary determining region，CDR）[15]。美国食品药品管理局（United States Food and Drugs Administration，FDA）批准的嵌合mAb的例子是用于治疗非霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗、用于治疗结直肠癌的西妥昔单抗和用于神经母细胞瘤患者的Dinutuximab[16]。

与结合多个表位的多克隆抗體不同，mAb具有单价亲和力，这使它们能与抗原表位结合[17]。mAb可以识别并特异性结合存在于癌细胞表面的肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen，TSA）或肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）[18-19]。TSA是一组由于体细胞突变引起的突变蛋白，相对限于肿瘤细胞。它们在肿瘤细胞中的特异性使它们成为免疫疗法的良好候选者。TSA的典型代表是p53突变蛋白，它存在于许多癌细胞中，包括结直肠癌。因此，p53合成长肽疫苗被设计用于治疗转移性CRC患者，结果表明，大约90%的接受该疫苗治疗的受访者产生了p53特异性T细胞反应，具有低级毒性，表明p53确实是癌症免疫治疗中有吸引力的TSA之一[20]。

相比之下，TAA具有差异表达的蛋白质，这些蛋白质存在于恶性和非恶性细胞中。尽管TAA在正常细胞上表达，但它们在恶性细胞上的表达具有独特的特征，导致特定的免疫原性。然而，由于抗原也在正常细胞上表达，它们可能会在宿主中诱导自身免疫[21]。mAb与TSA或TAA的结合会向免疫细胞产生分子信号。这进一步启动和激活导致细胞凋亡和肿瘤杀伤的受体活性[22]。两种主要类型的mAb是肿瘤靶向mAb和免疫调节mAb。

1.1 肿瘤靶向mAb 被动免疫疗法之一是肿瘤靶向单克隆抗体，它是最常用于治疗血液系统恶性肿瘤和其他实体瘤的单克隆抗体。2017年，已有76种mAb被欧洲医疗机构和FDA批准用于治疗用途。

1.2 免疫调节mAb 常见的免疫调节mAb之一是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）。ICI用于靶向和/或阻断T细胞表面或其他免疫细胞亚群上的免疫检查点蛋白配体，以恢复免疫功能。免疫检查点作为关键调节器，当有足够的免疫反应时充当免疫制动器。然而，在癌症中，免疫检查点的高度激活和过度表达导致抑制有利于恶性细胞增殖和扩散的抗肿瘤免疫反应[23]。

研究最广泛的免疫检查点靶标是程序性细胞死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA4），因为它们在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的过度表达和丰度[24]。尽管如此，目前正在研究其他检查点在肿瘤免疫调节中的潜在作用，如淋巴细胞激活基因3、T细胞免疫球蛋白-3以及T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域[25]。

1.3 CTLA-4 CTLA-4是T细胞表面共抑制受体的免疫检查点之一。CTLA-4在癌症免疫治疗中的作用是通过产生特异性靶向CTLA-4糖蛋白的抗体发现的。在正常情况下，T细胞抗原受体刺激受CD28共刺激和CTLA-4共抑制信号的调节[26]。当受到外来物质攻击时，CD28共刺激信号增加以刺激T细胞抗原受体，从而进一步激活下游免疫信号。当异物被清除时，CTLA-4共抑制信号被激活以停止免疫信号，从而防止过度的免疫反应或自身免疫。与CD28不同，CTLA-4在T细胞刺激中充当负调节反馈。它在启动过程中关闭T细胞活性，从而抑制T细胞活化并导致抗原耐受。因此，CD28共刺激和CTLA-4共抑制信号对于维持T细胞稳态和自我耐受性至关重要。然而，在某些情况下，CTLA-4共抑制信号组成性很高，这可以阻止T细胞活化[27]。在许多癌症和抑制性T细胞病例中都可以看到这种情况，这表明了癌症患者缺乏免疫反应的原因[28]。许多免疫检查点抑制剂药物靶向CTLA-4，CTLA-4旨在结合和阻断该蛋白质，从而允许CD28与MHC结合并刺激T细胞免疫反应，激活下游免疫信号并破坏恶性细胞[29]。

1.4 程序性死亡受体-1及其配体（PD-1/PD-

L1） PD-1是免疫球蛋白基因超家族新成员，在小鼠胸腺中的表达受限[30]。在人类中，PD-1基因位于2q37.3，编码PD-1蛋白[31]。这种蛋白质是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，大小为50～55 kDa[32]。PD-1在各种免疫细胞中表达，如CD4和CD8T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。它起到免疫检查点的作用，在正常条件下平衡外周耐受性并调节T细胞反应[33]。程序性死亡受体1与两种配体结合，PD-L1和PD-L2，两者具有差异表达。PD-L1/L2通路激活，介导有效的抑制信号，阻碍T效应细胞的增殖和功能，并对抗病毒和抗肿瘤免疫产生不利影响[34]。

与CTLA-4类似，PD-1/PD-L1相互作用在正常条件下的主要作用是作为免疫反应的刹车，限制T细胞效应反应。这种免疫稳态对于保护我们免受自身免疫和严重炎症的影响很重要。然而，在癌症中情况并非总是如此。肿瘤中淋巴细胞上PD-1过度表达，其与癌细胞配体PD-L1结合，抑制T细胞的活化并引起抗原耐受，从而允许癌细胞逃避免疫细胞[35]。针对PD1/PD-L1通路的治疗策略产生了许多检查点抑制剂，它们的作用是通过竞争性结合干扰PD-1/PD-L1的结合，并导致恢复癌症患者的效应T细胞活性。迄今为止，有五个FDA批准PD-1抑制剂药物用于各种癌症[36]。FDA批准的第一个PD-1抑制剂药物是Pembrolizumab。在结直肠癌患者中，Pembrolizumab对错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的结直肠癌患者显示出显著益处。

2 ACT

过继细胞转移是一种基于细胞的疗法，它使用来自患者或其他供体的细胞来改善免疫功能。ACT有3种方法：应用肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）、嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）和T细胞受体（T cell receptors，TCR）修饰。

CAR-T细胞由对目标抗原特异的抗体可变片段组成，这些片段与分离的患者或供体的T细胞融合。在CAR方法中，从患者（自体）或HLA匹配的供体（同种异体）中分离出T细胞，通过离体培养并通过将嵌合抗原受体（CAR）作为CAR-T插入T细胞進行基因改造细胞[37]。改良的离体CAR-T细胞被重新注入患者体内并进行监测。这些修饰对于增强T细胞识别目标抗原的能力和避免主要组织相容性复合体限制性识别的能力是必要的。这导致高度靶向的抗原识别，并允许主动运输到肿瘤部位、体内增殖和持久性。CAR-T细胞的优势在于它们以不依赖主要组织相容性复合体的方式靶向细胞表面TAA。这允许更多的患者在不需要主要组织相容性复合体特异性治疗的情况下接受治疗。此外，可以加入共刺激结构域，如CD28或4-1BB，以改善CAR-T细胞在体内的增殖和存活率，从而提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性[38]。此外，T细胞应答产生记忆细胞以保持多年的免疫治疗效果[39]。

在CRC，CAR-T细胞靶向癌胚抗原和鸟苷酸环化酶C与肿瘤相关的糖蛋白[40-41]，上皮细胞黏附分子，NK细胞表面受体配体，如主要组织相容性复合体Ⅰ类相关链A和B和六种独特的长16结合蛋白[42]。只有当这些靶点在大肠癌组织中高表达而在其他正常组织中低表达时，CAR-T细胞疗法才能有效发挥作用。

然而，CAR-T细胞在有效靶向实体瘤方面遇到了一些限制。挑战之一是实体瘤的有效运输和浸润。实体瘤的微环境中含有丰富的纤维基质和免疫抑制细胞，具有保护肿瘤组织和抵抗免疫细胞攻击的作用。这包括某些趋化因子如CXCL1，CXCL12，和CXCL5由肿瘤细胞分泌的抑制有效递送CAR-T细胞[43]。因此，通过工程化趋化因子受体极大地推动了CAR-T细胞向分泌趋化因子的肿瘤细胞迁移[44]。然而，拥有CXCL1受体工程化的T细胞并不是最终的解决方案。即使CAR-T细胞成功转移并浸润癌细胞，肿瘤的性质和环境本身也会进一步抑制CAR-T细胞的作用。肿瘤中存在广泛的血管渗漏、组织结构的完整性差、缺氧和低pH值。在缺氧条件下，酸性肿瘤微环境缺乏必要的必需氨基酸。因此，T细胞很可能会经历无能、衰竭、衰老和干性，这使得实现所需的CAR-T细胞肿瘤杀伤成为一项挑战[45]。此外，其他免疫抑制细胞，如调节性T细胞、髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞存在于肿瘤微环境中，进一步抑制CAR-T细胞被激活并产生对癌症的反应细胞。此外，肿瘤细胞或免疫抑制细胞上的免疫检查点受体能够通过与T细胞上的负调节配体结合来抑制T细胞。

T细胞受体（TCR）的修饰是ACT的另一种方法，它被称为TCR转导疗法。它与CAR-T细胞非常相似，但它们识别抗原的机制却大不相同。在CAR-T细胞中，抗体片段被用来结合癌细胞表面的特定抗原。相比之下，TCR由α和β肽链组成的异二聚体来识别主要组织相容性复合体分子呈递的多肽片段[45-46]。这允许识别细胞内、细胞表面抗原或突变后肿瘤细胞产生的新抗原。TCR-T细胞疗法通过基因工程技术直接修饰TCR与肿瘤抗原的高亲和力结合。因此，它需要识别癌细胞上的特定靶标，以确保将其他细胞中的脱靶效应和交叉反应性降至最低。T细胞受体疗法虽然是一种非常有前景的方法，但也面临许多挑战，包括良好的靶标选择、特定TCR搜索、最佳TCR亲和力筛选、安全性评估、时间和成本。此外，由于TCR治疗高度依赖主要组织相容性复合体进行肽呈递，因此可能会因肿瘤环境中主要组织相容性复合体分子的下调或突变而逃避免疫监视，从而导致临床局限性。此外，外源链和内源链之间可能发生杂交（错配）并诱导有害识别自身抗原，导致移植物抗宿主病。简而言之，TCR-T细胞疗法已显示出一定的治疗潜力，但仍有许多限制需要仔细考虑。

3 癌症疫苗

癌细胞表达改变的自身抗原会引起较弱的反应。通常，免疫刺激剂和佐剂与癌症疫苗一起加入以增强效果。癌症疫苗包括源自患者的自体免疫细胞疫苗、表达肿瘤抗原的重组病毒疫苗、肽疫苗、DNA疫苗和源自已建立的人类肿瘤细胞系的异源细胞疫苗[47]。预防性癌症疫苗旨在减少癌症发病率、发病率和死亡率[48]，而治疗性疫苗旨在治疗当前的恶性肿瘤并可能预防复发[49]。迄今为止，还没有获得FDA批准的CRC癌症疫苗。它们中的大多数仍在进行临床试验。

4 细胞因子

细胞因子是一组分子量小于30 kDa的小细胞信号多肽[50]。它们由各种细胞分泌，主要是免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞和其他基质细胞。有超过130种具有不同作用的细胞因子。然而，它们的主要功能是相似的，即刺激和调节针对炎症和感染的强大免疫反应[51]。此外，这些糖蛋白可以作用于产生它们的细胞、相邻细胞或远处细胞。

细胞因子是免疫治疗中潜在的多肽之一，因为它们可以很好地增强患者的免疫反应。对细胞因子抗肿瘤特性的重新关注导致探索基于细胞因子的药物的安全性和有效性的临床试验数量呈指数增长，不仅作为单一药物，而且还与其他免疫调节药物联合使用。这些正在临床开发的第二代药物包括具有新作用机制的已知分子、新靶点和融合蛋白，这些融合蛋白可增加半衰期并将细胞因子活性靶向肿瘤微环境或所需的效应免疫细胞。

在这篇综述中，概述了免疫治疗领域的新趋势，这些趋势对CRC患者产生了治疗益处，总结了每种免疫疗法的优缺点。免疫疗法的未来是广阔的，存在多种不同的方法。未来需要的是克服癌细胞逃避免疫识别的有效策略。

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（收稿日期：2021-08-10） （本文编辑：程旭然）