蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物的非临床评价策略分析

韩俊源＊，李亚娟＊，王海学，王全军

（1.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，抗毒物药物与毒理学国家重点实验室，国家北京药物安全评价研究中心，北京100850；2.国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）

蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTAC）是将靶向蛋白募集到E3 泛素连接酶进行泛素化标记，然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解的新型药物分子。PROTAC 分子的发展经历了从第一代基于多肽片段的PROTAC 设计到2008 年开始的第二代小分子PROTAC 设计［1］。降解的靶蛋白从最早的甲硫氨酰氨肽酶、雄激素受体和细胞视黄酸结合蛋白等［2-3］发展到最近的雌激素受体、tau 微管相关蛋白和激酶类等［4-6］。目前涉及的疾病包括癌症、类风湿和神经退行性疾病等［6-7］。基于其作用机制，PROTAC 在消除转录因子和非酶蛋白质等未成药蛋白靶标方面具有巨大潜力。然而，PROTAC 药物对正常功能性蛋白的非选择性降解及其稳定性和血管穿透能力差等，决定了其非临床评价研究不容忽视。目前对于PROTAC药物的研究，重点在于强调药物设计和作用机制，对其非临床评价研究的报道很少。PROTAC药物的研发的关注点之一就是药物的安全性问题。做好非临床安全性评价，有助于更全面地预测临床安全性，更好地推动其进入临床研究，最终用于人体疾病治疗。本文对PROTAC药物的发展历程以及其优缺点进行概述，重点对PROTAC药物的非临床评价策略进行详细分析，以期为PROTAC药物的研发提供参考。

1 PROTAC药物研发概况

2004 年诺贝尔化学奖授予了以色列科学家Aaron Ciechanover，Avram Hershko 和美国科学家Irwin Rose，以表彰他们共同发现了细胞是如何摧毁有害蛋白质的，即泛素调节的蛋白质降解过程。……