低能量Q开关1064nm激光联合妥塞敏口服治疗黄褐斑疗效观察

范向华 施伟伟 黄红娟 施健 花志祥

[关键词]低能量Q开关1 064nm激光;妥塞敏;黄褐斑严重程度指数;疗效;黑素指数

黄褐斑的诱因较多，目前尚无针对黄褐斑的特效药，激光是治疗黄褐斑的有效手段。既往激光治疗中的光常为塔尖形光，中央能量高，易造成皮肤损伤，而能量过低的激光常不能实现治疗目的[1]。低能量Q开关1 064nm激光可被黑素部分吸收，进而有效避免激光能量过高所致的一系列不良反应，在各种色素沉着性疾病中具有良好应用效果[2]。除激光治疗外，口服或外用药物也是黄褐斑治疗的常见手段。氨甲环酸（商品名妥塞敏）是一种蛋白酶抑制剂，可有效抑制酪氨酸酶活性，在减轻色素沉着，缩小斑片面积中也具有较好的临床应用效果[3]。为探索不同的黄褐斑治疗手段，研究低能量Q开关1 064nm激光联合妥塞敏在黄褐斑中的临床应用效果，笔者医院开展如下研究。

1 资料和方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准：①患者均符合《黄褐斑的诊断和疗效标准》（中国中西医结合学会皮肤病专业委员会色素病组制定）[4]中相关标准：a.面部有淡褐色至深褐色、边界清楚的斑片，多呈对称分布，无炎症及磷屑表现;b.无明显自觉症状;c.病情与季节变化有关;d.排除其他疾病所致色素沉着者;②均为女性;③入组前3个月内未接受过其他治疗。

1.1.2 排除标准：①不能完成整个疗程治疗者;②术后不能有效防晒者;③合并白癜风、Riehl黑变病等其他色素性疾病者;④妊娠及哺乳期女性;⑤合并传染性疾病者;⑥有血栓史或凝血功能异常者。

1.1.3 病例资料：采用随机数字表法将笔者医院2016年1月-2019年1月收治的90例黄褐斑患者均分为A组（低能量Q开关1 064nm激光+妥塞敏，n =30）、B组（低能量Q开关1 064nm激光，n =30）及C组（单独服用妥塞敏，n =30），患者均同时满足上述纳入及排除标准。A组：年龄33～48岁，平均为（39.46±7.13）岁，病程0.6～9年，平均病程（4.23±1.03）年，皮损分型：面上部型8例，面下部型9例，蝶形型13例;B组：年龄32～50岁，平均为（40.16±6.63）岁，病程1～8年，平均病程（4.47±1.14）年，皮损分型：面上部型9例，面下部型5例，蝶形型16例;C组：年龄33～49岁，平均为（39.65±7.03）岁，病程1～8年，平均病程（4.56±1.35）年，皮损分型：面上部型11例，面下部型7例，蝶形型12例，三组患者一般资料比较无显著性差异（P >0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 低能量Q开关1 064nm激光治疗：A、B组患者均接受低能量Q开关1 064nm激光治疗，采用MedLite C6激光治疗仪（美国赛诺秀公司）。治疗前，首先使用温和中性洁面乳清洁患者皮肤，指导患者采用仰卧位，佩戴好防护罩。参数：波长1 064nm，频率10Hz，光斑直径6mm或8mm，能量密度2～3.3J/cm2，结合患者色斑、肤色、年龄等因素选择合适的治疗参数。激光手柄垂直，多次扫描皮损，至皮肤出现微红，每周1次，治疗10次为1个疗程。激光治疗后立即使用生理盐水冷敷，缓解治疗灼热感，减轻局部组织损伤与痛感。治疗期间叮嘱患者停止服用避孕药，停止使用祛斑产品、美白产品，严格使用防晒霜、避光。

1.2.2 妥塞敏治疗：A组患者激光治疗后服用氨甲环酸，C组患者单独服用氨甲环酸（商品名妥塞敏，第一三共株式会社，国药准字H20100674），两组服用剂量、频率及服药疗程一致，2次/天，250毫克/次，早晚服用，月经期停用，连续用药10周。

1.3 观察指标及疗效判定标准：①分别于治疗前与治疗10周后，采用黄褐斑严重程度指数（mMASI）[5]评估皮损严重程度，得分与严重程度呈正比，mMASI=（D+H）×A，见表1;②治疗10周后，邀请两名专业皮肤科医生根据患者治疗前后面部数码照片评估其皮损面积及治疗效果，当两者意见不统一时，由第三名医生再评价，取结果一致者。判定标准：临床治愈：肉眼可见色斑面积消退≥90%，颜色基本消失;显效：肉眼可见90%>色斑面积消退≥60%，颜色明显变淡;好转：肉眼可见60%>色斑面积消退≥30%，颜色变浅;无效：肉眼可见色斑面积消退<30%，颜色变化不明显;③黑素指数评估：分别于治疗前、治疗5周及10周后，采用德国MPA9皮肤多功能测试仪（Courage Khazaka公司生产）检测患者皮损处黑素指数（MI）;④统计两组治疗期间不良反应：包括皮肤干燥、紧绷等不适感及面部红斑与药物不良反应;⑤随访1年，比较两组黄褐斑复发状况。

1.4 统计学分析：采用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料以（x?±s）表示，兩组间均数资料行独立样本t 检验，同组治疗前后均数资料行配对样本t 检验，组内多时间点比较采用重复测量方差分析，检验有意义者，两两比较采用LSD-t 检验，计数资料用[n （%）]表示，两组间比较采用χ2检验，以P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后mMASI评分比较：治疗前，三组mMASI评分比较无显著性差异（P >0.05）;治疗后，三组mMASI得分均较同组治疗前显著下降（P <0.05），且A组治疗后mMASI下降值显著大于B、C组（P <0.05），B、C两组治疗后mMASI下降值比较无显著性差异（P >0.05），见表2。

2.2 三组疗效比较：治疗后，三组有效率比较无显著性差异（P >0.05），见表3。典型病例见图1。

2.3 三组皮损黑素指数变化比较：三组患者治疗各时期皮损部位黑素指数值均显著高于其正常皮肤（P <0.05），经治疗后，三组黑素指数均较同组治疗前显著下降（P<0.05），三组患者治疗前皮损黑素指数比较无显著性差异（P >0.05），但A组治疗5周及10周后，黑素指数均显著低于B组、C组同时间段水平（P <0.05），B、C组治疗后各时间段内皮损黑素指数比较无显著性差异（P >0.05），见表4。

2.4 三组治疗期间不良反应比较：A组、B组激光治疗后，分别有5例、4例患者主述皮肤干燥、紧绷，加强补水后不适感消失， B 组、C 组治疗后分别有3 例、4 例患者出现红斑， 第2 天好转。A 组未出现药物相关不良反应， 三组治疗不良反应发生率比较无显著性差异（χ2=4.028，P >0.05）。

2.5 随访及复发情况比较：随访1年，A组3例患者黄褐斑复发，B组7例复发，C组8例复发，三组复发率比较无显著性差异（χ2=2.917，P >0.05）。

3 讨论

黄褐斑是临床常见的色素增加性疾病，斑片多呈褐色或淡褐色，分布于额、眉、脸颊等部位，皮损部位多为面部，严重影响患者外观[6]。目前，黄褐斑的致病原因尚不明确，多认为可能与内分泌、遗传、紫外线及妊娠等多种因素相关，多种因素作用增强黑素细胞活性，加速黑色素形成是导致斑块形成的主要病理机制[7]。治疗黄褐斑主要以抑制黑素细胞活性，阻断黑素颗粒形成，加速黑素颗粒降解为主要目标[8]。

黄褐斑的保守治疗以有效防晒与应用脱色剂等为主，但以上疗效欠佳，且易引起色素不均、炎症后色素沉着及接触性皮疹等不良反应[9]。随着医疗技术的不断发展，激光已成为治疗各种皮肤病的常见手段。激光治疗黄褐斑主要依靠选择性光热作用，其不会对周围正常皮肤组织造成不良影响，黄褐斑黑素颗粒可选择性吸收激光能量，黑素颗粒吸收能量后迅速膨胀、破裂，进而形成小碎片，小碎片可被巨噬细胞吞噬，经淋巴管或血管排泄掉，或传送至角质层，经脱屑排泄[10]。激光治疗后，随着皮肤角质形成细胞不断向表皮角质层上移，完成最终分化，胞体内黑素小体也不断降解，并随着皮肤组织的代谢最终脱落[11]。

由于黑素细胞内含有大量黑素颗粒，黑素颗粒吸收能量后，将损伤黑素细胞，损伤程度受到黑素小体含量、直径及激光能量等因素的影响。故黄褐斑激光治疗的起始能量应尽量低，治疗过程中还应根据患者具体病情及皮肤条件及时调整治疗参数[12]。既往激光治疗光形状多为塔尖形，存在能量尖峰，易造成黑素细胞损伤，形成色素沉着，而激光能量过低，又不能实现治疗目标[13]。本研究选用低能量Q开关1 064nm激光，1 064nm波长的光可被黑素部分吸收，可有效避免短波长激光被黑素过度吸收所致的一系列不良反应。此外，低能量Q开关1 064nm激光光斑大，能量分布均匀，脉宽平稳，可有效避免中央激光峰能量过高所导致的皮肤损伤，且疗效显著，安全性高[14]。

本文A、B组患者经低能量Q开关1 064nm激光治疗后，黄褐斑严重程度mMASI值均较其治疗前显著下降，且肉眼可见色斑面积缩小，治疗有效率较高，治疗期间，除少数患者出现皮肤紧绷、缺水等不适感及红斑外，并无严重不良反应，提示低能量Q开关1 064nm激光治疗安全性高。

氨甲环酸是一种蛋白酶抑制剂，化学结构为对氨甲基环乙烷羧酸，能竞争性抑制蛋白酶肽键水解催化，降低黑素蛋白合成量，进而减少黑色素形成，淡化黃褐斑[15]。有研究表明，经氨甲环酸有效成分作用后，纤溶酶可干扰黑素细胞与角化细胞之间的联系，最终控制黑素细胞内黑色素产生[15]。C组单独服用氨甲环酸，其疗效与B组相似，提示单独应用氨甲环酸与单独应用低能量Q开关1 064nm治疗黄褐斑的效果相似。

本文研究发现，在激光治疗基础上服用氨甲环酸可增强黄褐斑治疗效果，且药物安全性高，A组无患者出现药物相关不良反应，B、C两组均有少数患者出现药物不良反应。此外，黄褐斑治疗后极易复发，本文随访1年统计发现，A组复发率为10.00%，低于B组的23.33%与C组的26.67%，但三组复发率比较无统计学意义，可能与本文研究样本过小相关。

综上所述，单独应用妥塞敏及低能量Q开关1 064nm激光在治疗黄褐斑中的疗效相似，但两者联合能有效增强治疗效果，且药物安全性高。