药物临床试验知情同意过程中的常见问题及对策*

谢江川，郭 薇，谢林利，李明红，潘辛梅，曹丽亚，陈勇川

(陆军军医大学第一附属医院药学部，重庆 400038，15828676406@163.com)

临床试验是指以确定试验药物的疗效和安全性为目的，在患者或者健康人体上进行的系统性研究[1]。在临床试验中，权利与义务并存：受试者享有知情同意的权利，研究者具有向受试者告知和详细说明的义务。知情同意书是指受试者在研究者处了解试验的性质和目的、受益和风险等详细信息后，经充分考虑表示自愿参加临床试验而签署的文件[1-2]。知情同意书是临床试验中保障受试者权益的重要文件[3]。据中华医学会调查，全国每年医疗纠纷案件高达数万件，其中，超过60%的医疗纠纷案件诉由都为侵犯患方知情同意权[4]。由此可见，知情同意书规范化签署还有很长的路要走。在陆军军医大学第一附属医院药学部(下称“本机构”)药物临床试验质控时，在知情同意过程中存在较多问题：知情同意书设计存在缺陷、知情同意书签署不规范、伦理委员会审查不够仔细、研究者在知情同意过程中未充分告知受试者信息等。现结合本机构在药物临床试验质控工作中发现知情同意书签署的相关问题，进行思考，讨论在临床试验知情同意书规范化签署的改进方法和完善措施。

1 知情同意书存在的问题

临床试验中知情同意书存在的问题可分为以下几类：知情同意书签署不规范、知情同意书设计缺陷、知情同意书版本问题、知情同意书签署不合规。笔者对负责质控的32个项目共计552份知情同意书进行分析归纳，发现不规范项共计162条。

1.1 知情同意书签署不规范

知情同意书签署时常常出现不规范的情况，经统计，162处不规范项中有78处属于知情同意签署不规范，占比48.15%，为本机构知情同意书存在的最普遍问题。知情同意签署不规范及占总缺陷项百分比情况如下：34处信息(20.99%)填写错误需要修改，修改不规范；17份知情同意书(10.49%)中研究者签署的日期与受试者签署的日期不一致；15份知情同意书(9.27%)中研究者或受试者仅签署姓名，日期、联系电话、地址等信息未填写；6例筛选失败的受试者未签署知情同意书(3.70%)；6份知情同意书(3.70%)副本没有交受试者本人保存。

1.2 知情同意书设计缺陷

知情同意书设计缺陷也是知情同意书不规范项的常见问题。162条不规范项中共计64处属于知情同意书设计缺陷问题，占比39.50%。知情同意书设计缺陷主要存在于申办方为国企的临床试验项目中且均为2017年以前承接的项目。常见知情同意书设计缺陷及占总缺陷项百分比情况如下：61份知情同意书(37.65%)未设计伦理委员会联系人及联系电话，使得受试者权益受到侵犯时无法及时与伦理委员会获得联系，寻求帮助；28份知情同意书(17.28%)详细描述受试者参加试验的收益，却忽略受试者可能遭遇的风险，未详细介绍甚至未介绍该项目的分组情况、试验期限、该疾病现有的其他替代治疗方案、发生与试验相关损害时的治疗和赔偿等；4份知情同意书(2.47%)采用大量的英语缩写、医学专业术语，增加了无医学相关知识的受试者在知情同意过程中“充分理解”的难度；知情同意书中未写明如果申办方给受试者购买的保险由于试验期过长致过期、购买的保险数量小于实际入组受试者数量，如发生严重不良事件、不良事件时所涉费用的支付、解决办法[5]。以上这些情况都违背了《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的基本原则，侵犯了受试者的权益。

1.3 知情同意书版本问题

在临床试验项目中常常涉及知情同意版本更新的情况，162处不规范项中有15处属于知情同意版本问题(9.26%)。详情如下：8份知情同意书(4.94%)签署时受试者尚未出组，没有及时签署已批准生效的新版知情同意书；5份知情同意书(3.09%)在受试者入组时知情同意书版本已更新，却签署旧版本知情同意书；2份知情同意书(1.23%)签署时已更新了多个版本的知情同意书，受试者漏签其中一个或几个版本；更新的版本还未经过伦理委员会批准，就已给受试者签署，即受试者签署知情同意书时间早于知情同意书更新的版本通过伦理委员会批准的时间[6]。

1.4 知情同意书签署不合规

知情同意书签署时还常常出现不合规的情况，这种情况普遍存在但是较难把控。具体有：GCP规定知情过程需要在私密且安静、有利于受试者放松的环境中进行，但是由于各种原因，较多数知情过程都是在诊室进行；只有授权了的研究者具有知情权，但是实际操作过程中很多知情是由未授权的接诊医生、规培生、进修生等进行，授权的研究者仅仅负责在沟通好后签字；GCP规定知情同意过程中的“充分考虑时间”，受试者是可以将知情同意书带回家，与家人充分阅读考虑讨论后作出决定，但是多数研究者不允许受试者将知情同意书带回家，甚至有些研究者完全不知道受试者具有这项权利。

2 知情问题分析及讨论

针对上述知情同意过程中存在的问题，以GCP为参照，结合自身工作相关经验，从伦理委员会、研究者、受试者等角度进行分析和讨论。

2.1 研究者

研究者除了需要参与临床试验项目，还需要完成科室规定的医疗任务，所以投入临床试验的时间和精力相对较少。部分研究者对于临床试验的热情与积极性不高，对方案不够熟悉，开展临床试验完全是为了完成科室任务。在知情同意过程中，一些研究者忽视受试者权益的保障，不会主动详细告知试验的具体信息，仅粗略告知或受试者提出疑问时略作解释[5]。而受试者大多缺乏专业知识，不能完全了解。为方便常规诊疗工作，执行知情告知的地点常选择在诊疗室、病房等非私密环境。近几年承接临床试验大多为多中心且采用竞争入组的模式，申办方为了激励研究者多入组受试者，会给出入组第一的中心PI能在文章发表时署名第一作者等激励条件。各中心PI为了在规定时间内快速纳入大量受试者，会默许能够接触受试者的护士、实习生、规培生、进修生、未经授权的其他医生执行知情告知，在受试者知情并签字后再由授权研究者签名签字。这样的操作严重违背了GCP要求，并且会导致研究者签字日期与受试者签字日期不一致的现象。有部分试验项目知情同意书及研究方案中均规定，受试者每次随访均应于当随访完成当日进行交通补贴发放，但研究者在实际操作过程当中，因为没有充裕的时间来进行每次发放需要进行的签字、放款等手续，默认为在受试者出组当日再进行交通补贴发放。这样会导致脱落的受试者领不到已经完成随访该领的补贴，也会导致受试者本来想退出试验，但因补贴未领怕退出后领不到而不敢退出，违背了GCP要求及相关伦理原则。

2.2 受试者

受试者参加临床试验具有知情同意权。实际操作中由于受试者受教育水平参差不齐、知情同意权意识薄弱、对临床试验项目不够了解等原因，较多的受试者不能完全理解知情同意书的内容，不能完全了解即将参加的试验项目。部分受试者盲目信任研究者，研究者一推荐临床试验就急于参与[7]。由于受试者对试验项目认识不够全面，常出现过于积极参与或过于抵触的现象：有的受试者为得到参加试验的受试者补助、免费的治疗与检查等，知情过程仅为走流程，完全不去了解自己参加试验可能存在的风险等；有的受试者则完全不相信治疗的有效性及可能的受益，认为参加临床试验会危害自己的健康，忽略可能对病情的治疗等，从而不听研究者解释，直接拒绝知情同意书的签署。

2.3 伦理委员会

伦理委员会作为确保受试者的安全、健康和权益受到保护的组织[1-2,8]，知情同意书是保障受试者权益的重要文件，故知情同意书审核及知情同意过程审查都是伦理委员会工作的重点。但由于伦理委员会审核不够仔细，会出现有设计缺陷的知情同意书通过审核。我国暂时未出台伦理委员会审核知情同意书相应的SOP，各伦理委员会审核标准不一致。对于知情同意过程是否严格按照GCP及方案规定，伦理委员会监管存在很大的难度：研究者是否在安静、私密的环境中告知受试者详情；研究者是否详细讲解实验过程、该疾病替代疗法、可能的风险和受益等；是否给予受试者足够的考虑时间，如若受试者想把知情同意书带回家与家人商量，研究者是否允许；研究者是否对受试者提出的疑问进行了详细的解答。

3 知情同意的建议

3.1 研究者

针对知情同意不规范现象，从研究者层面考虑，有以下几点：①各中心各临床试验项目承接科室应该授权1～2个专职研究医生，工作重心主要放在临床试验中，减轻授权医生的常规诊疗任务。陆军军医大学第一附属医院(以下称“我院”)呼吸科、感染科、肿瘤科等科室已配备专职临床试验医生，主要工作以完成临床试验相关任务为主。专职临床试验医生因较多接触各类临床试验，其专业素养、法规熟悉程度等较高，能较为规范地进行知情以及受试者随访等工作。②各临床试验开始前，申办方在启动会上除讲解方案、入排标准、药品发放与数据填写外，还应着重讲解签署知情同意书的注意事项。大部分项目的启动会仅仅是走流程，会议时间短，大多数不足半小时，而在这么短的时间内进行培训，通常知情同意过程中需要注意的事项会被压缩甚至略过；参加会议培训的人员并非研究者，部分会议为了配合PI的时间，会安排在科室学习，很多项目的研究者并未真正参与。我院药物临床试验机构办公室针对此现象制订了启动会流程SOP，申办方需将会议时间、参会人员、会议流程、大概持续时间等信息报机构秘书处审核，审核完成后安排质控员参与启动会。③临床试验机构应对研究者定期进行GCP及法律伦理等相关知识的培训，提高研究者的知情同意意识[9]。④在知情过程中，研究者应结合受试者自身情况与即将参加项目的具体内容，对受试者进行宣传，使其客观对待试验项目。⑤知情过程中关注受试者情绪的变化，研究者应换位思考，充分理解受试者的担心及忧虑，引导受试者吐露自身的疑问等，创造良好知情氛围。研究显示，情绪上的照料与信任感对受试者理解知情同意书的内容有积极影响[10]。⑥提高受试者知情同意权意识使其充分理解知情同意权，加强受试者对GCP及相关法律法规的学习[9,11]。⑦研究者在受试者决定参与临床试验之前应对其进行健康教育，增加相关基础知识，使其能客观理性地认识临床试验，促进知情过程的顺利进行[12]。

3.2 伦理委员会

针对知情同意不规范现象，从伦理委员会层面考虑，有以下措施可以参考：①伦理委员会应定期组织学习及开展相关培训，加强各成员自身审查能力及水平。完善伦理委员会的组织机构建设、工作制度，提高伦理委员会的审查能力及水平，以便在伦理审查环节中及时发现知情同意书的设计缺陷。②伦理委员会在临床试验立项时应重点审核知情同意书的书写，确保知情同意书中包含伦理委员会联系人及联系方式，以便受试者权益受损时寻求帮助；保证知情同意书中告知受试者的信息充分；确保知情同意书中对替代疗法、风险与受益等描述得当。③在临床试验进行时，定时或不定时到科室查访，了解执行知情同意的地点是否符合GCP及方案规定；查看研究者是否给予受试者充分的时间来考虑，是否允许受试者将知情同意书带回与家人商量后作出决定；了解研究者是否充分告知受试者试验可能的风险及受益、当前疾病的替代疗法等。④伦理委员会可定期开展讲座和论坛，鼓励研究者、受试者、申办方等参与学习，提高各方的临床试验相关知识和意识[12-13]。

4 小结

知情同意作为临床试验的重点之一，确保知情同意书及知情同意过程的规范化，是保护受试者权益的重要途径。研究者应重视知情过程的规范化，充分告知受试者信息；受试者应加强自身相关知识学习；伦理委员会应加强监督过程。只有多方努力，才能使“知情同意”充分发挥作用，做到在临床试验中充分保护受试者权益，进一步促进医学研究发展和进步。