膳食纤维与炎症性肠病关系的研究进展

文友飞，周旭春，杨花花，黄怡，王若楠

(1.重庆医科大学附属第一医院 消化内科，重庆 400016； 2.海南医学院，海南 海口 570102 )

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn disease，CD)，CD可累及胃肠道的任何一部分并需要终身使用药物治疗。目前IBD治疗的主要目的为减轻炎症活动、维持缓解、降低复发率及手术率,然而药物的依赖性、不良反应、昂贵的医疗费用及较差的生活质量仍是IBD患者普遍存在的问题。IBD的发生发展和发病机制涉及多种因素，其中饮食在其中起重要作用并备受关注。膳食纤维(dietary fiber，DF)是一种不能被消化酶分解的复合碳水化合物，可被肠道内细菌分解代谢产生短链脂肪酸从而发挥抗炎、促进结肠细胞增殖、保护肠黏膜屏障等多种作用，但DF摄入过多易致肠腔粪便量增多，尤其是CD患者合并肠腔狭窄时有增加肠梗阻风险。近年来，IBD的总体发病率在全球范围内呈逐年升高趋势，DF与IBD之间关系的研究也得到了开展。因此，通过查阅国内外文献就膳食纤维对IBD的防治作用及其机制作一综述。

1 DF概述

2009年国际食品法典委员会将DF定义为可食用的碳水化合物聚合物，包含3个或更多单体单元，不能被内源性消化酶水解及在小肠吸收。DF包括非淀粉多糖、抗性淀粉、抗性低聚糖、木质素和非碳水化合物聚合体。根据在水中的溶解性，DF可分为水溶性和非水溶性DF两种亚型。水溶性DF主要包括半纤维素、果胶、树胶、菊粉、葡聚糖、瓜尔胶、阿拉伯胶、部分水解瓜尔豆胶、低聚果糖等，可被肠道内特定细菌发酵并产生短链脂肪酸，如丁酸、丙酸和乙酸。非水溶性DF主要包括如木质素、纤维素和某些半纤维素[1]，是肠内容物的核心，可促进肠道蠕动，减少粪便和有害物质在肠道内停留，预防便秘等肠道疾病。

2 DF对IBD发生发展的影响

2.1 DF与IBD发生风险的关系

Ananthakrishnan等[2]基于女性护士人群的研究表明，与低DF摄入者(中位数12.7 g·d-1)相比，高DF摄入者(中位数24.3 g·d-1)的CD发生风险可降低约40%(DF主要来自水果)，但与UC无关。随后，他们研究了青少年时期的饮食模式及饮食成分与IBD的发生风险，结果显示高中阶段摄入较多的水果、蔬菜和鱼类可使患CD的风险降低约53%，但不会影响UC的发生风险[3]。而Andersen等[4]的前瞻性队列研究则表明，除了非吸烟者中谷类纤维摄入量与CD发生风险呈负相关外，DF摄入量与UC及CD的发生风险均无关。Liu等[5]就DF摄入与IBD的发生风险行meta分析后发现,高DF摄入可预防IBD的发生，其中DF摄入量与CD的发生风险成线性剂量- 反应关系，DF摄入量每增加10 g·d-1，CD风险降低约13%。总之，DF与IBD发生风险之间的关系尚不明确，但多数研究认为高DF摄入可减少CD的发生风险，而增加DF摄入是否可降低UC的发病风险目前尚缺乏足够的依据。

2.2 IBD患者DF摄入量的现状

根据现有的指南[6]，除CD患者伴肠腔狭窄必须低DF饮食外，没有证据表明IBD患者须遵循低DF或高DF饮食，一旦病情缓解，患者就可以像其他家庭成员一样继续正常饮食。而一项由165名IBD患者和1 469 名普通人群参与的研究[7]显示，普通人群平均每天DF摄入量约 24.1 g，而IBD患者平均每天DF摄入量为21.5 g，同时该研究认为高DF摄入与IBD的复发呈正相关，这提示DF是一个潜在的可改变因素，未来的研究应评估DF摄入量对IBD患者预后和总体健康的影响。Pieczyńska等[8]比较了缓解期IBD患者与健康人群的饮食习惯及营养风险，结果显示缓解期IBD患者存在DF摄入不足，肉制品、动物脂肪和糖摄入过多，而低DF摄入可增加UC患者的营养风险。Bergeron 等[9]发现CD患者往往有意回避摄入含纤维或残渣的食物，这种现象在活动期较缓解期更甚，其原因可能与患者害怕DF摄入过多致肠腔阻塞的心理因素有关。Principi等[10]则发现，即使是在临床缓解期、没有临床症状及饮食限制条件下，IBD患者DF摄入量仍较普通人群明显减少。Cioffi等[11]也发现CD患者DF摄入量低于正常人的摄入量且活动期与缓解期之间的差异无统计学意义。一般来说，当IBD患者病情处于急性复发加重期或合并肠腔狭窄时，医生一般会建议患者低DF饮食，因非水溶性DF可加速结肠运输时间，这对有狭窄或有梗阻风险的患者是有害的。但当病情缓解时，如患者仍持续低DF饮食，其结果可能反而会增加他们的营养不良风险。

2.3 DF对IBD患者的治疗作用

Wedlake等[12]就DF对IBD的治疗作用进行了系统回顾，其中有3项研究认为补充DF对UC患者的疾病活动度(包括评分、缓解率和复发率)有积极影响，而无一项研究认为增加DF摄入对CD患者的疾病转归有显著的积极作用，但多数研究认为补充DF可使丁酸增加，C反应蛋白、粪钙卫蛋白及炎症细胞因子降低并可改善患者的胃肠道症状。Brotherton等[13]纳入了缓解期IBD患者(1 130例CD和489例UC/IC)以探究DF摄入与IBD患者疾病复发风险之间的关系，结果显示低DF摄入与CD患者病情的复发加重呈正相关，CD患者中不避讳DF摄入者较避讳DF摄入者复发的风险降低约40%，而DF摄入量对UC患者的复发没有影响。Fritsch等[14]则发现，缓解期或轻度活动期UC患者可耐受低脂肪高纤维饮食且该饮食方式可提高患者的生活质量及粪便中的醋酸浓度，降低血清淀粉样蛋白A及C反应蛋白水平，减少粪便中放线菌的相对丰度并增加细菌的多样性。自英夫利昔单抗等生物制剂用于IBD的治疗以来，据报道，约30%的CD患者对生物制剂无应答。Chiba等[15]研究了英夫利昔单抗联合植物性饮食(富含纤维)对活动期CD患者的治疗效果，结果发现联合治疗6周后患者症状缓解率可达100%(44/44)，平均CDAI评分从314分降至64分，C反应蛋白浓度明显降低且黏膜愈合率达46%(19/41)，这提示补充DF对生物制剂治疗IBD可能有优化作用。总的来说，补充DF可改善肠道炎症、提高肠道细菌多样性。因此，DF有望成为IBD治疗的新靶点和新办法。但DF对IBD患者的治疗作用尚存在争议，而各研究结果间的差异可能与使用DF种类、添加纤维剂量、疾病病程、疾病活动度、基础用药、患者的依从性及患者对DF的耐受性等有关，DF对IBD的治疗作用仍需更多临床实验数据支持。

3 DF对IBD影响的机制分析

3.1 DF发酵产生短链脂肪酸

短链脂肪酸(short- chain fatty acids，SCFAs)主要由结肠内共生菌发酵水溶性DF和抗性淀粉产生，SCFAs可减轻炎症反应并降低促炎细胞因子浓度，还可刺激结肠黏液、抗菌肽的产生，调节肠道上皮细胞的更新和干细胞的增殖，加强上皮紧密连接及肠上皮屏障功能[16]。在SCFAs中研究最多的是丁酸，丁酸有预防和抑制炎症反应及IBD发展的作用。目前了解到的丁酸在IBD患者中改善肠道炎症的主要机制包括：首先，丁酸可抑制组蛋白去乙酰化酶活性，进而诱导T细胞凋亡同时还可抑制核因子kappaB(NF- κB)及信号转导和转录激活因子1(STAT1)的激活，从而减轻肠道炎症；其次，丁酸可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、G蛋白偶联受体(GPR109A、GPR41和GPR43)发挥抗炎作用；另外，丁酸还是结肠细胞的首选能量基质，能够抑制氧化应激反应，刺激肠腔黏液的分泌并改善肠黏膜屏障的防御功能[17]。然而，丁酸对IBD患者的治疗作用尚存在争议。Singh等[18]发现，菊粉能加重IBD小鼠模型的结肠炎严重程度，而果胶能改善结肠炎的病情，菊粉喂养后结肠炎的恶化与丁酸产生菌的富集和盲肠丁酸水平的升高有关，丁酸水平升高与IL- 1β活性增加有关，通过遗传、药理学或饮食途径抑制NOD样受体蛋白3可显著降低结肠炎的严重程度。这些结果不仅支持丁酸可减轻肠道炎症，而且提示在某些情况下丁酸也可导致肠道功能紊乱和结肠丁酸盐过量从而加重IBD患者的病情。

3.2 DF对肠黏膜屏障功能的影响

肠黏膜屏障主要包括化学屏障、机械屏障、免疫屏障和生物屏障。肠黏膜屏障功能受损会导致微生物群迁徙到肠壁、免疫细胞不受控制的活化和慢性肠道炎症，肠上皮细胞损伤伴肠黏膜屏障功能破坏是IBD的一个重要病理组织学改变。低DF喂养小鼠后可致结肠微生物群组成迅速改变(双歧杆菌属的相对丰度下降)，内黏液层厚度减少，同时黏液渗透性和生长速度增加[19]。而富含DF的饮食能增强上皮屏障功能，抑制免疫功能，防止免疫过度激活[20]。肠上皮细胞间紧密连接(tight junction，TJ)是肠黏膜屏障的重要组成部分，TJ破坏可致肠腔内促炎物质进入肠黏膜以及营养物质和有害物质的吸收失调。Hung等[21]发现水溶性DF可减轻IBD大鼠模型的结肠炎病情及肠黏膜屏障损害程度，添加水溶性DF还可致脂多糖结合蛋白(LPS- binding protein，LBP)降低及TJ蛋白表达恢复并抑制中性粒细胞在结肠黏膜的浸润和积聚，该结果提示DF可为IBD的预防和治疗提供新的途径。车前草纤维由水溶性和非水溶性DF组成，用葡聚糖硫酸钠诱导小鼠急性结肠炎可导致小鼠体重减轻、结肠组织缩短、促炎细胞因子分泌增加及TJ蛋白的表达减少，而提前补充车前草纤维则可部分改善小鼠结肠炎症和肠道屏障损伤，还可增加热休克蛋白25(Hsp25)和TJ蛋白的表达，降低LBP。总的说来，车前草纤维可预防肠道炎症性疾病，包括IBD[22]。Horii等[23]的研究表明，部分水解瓜尔豆胶(partially hydrolyzed guar gum，PHGG)可通过激活RhoA和ERK1/2途径促进结肠上皮损伤的愈合。该研究提示PHGG有可能作为IBD等肠黏膜损伤患者的治疗药物。总的来说，DF可通过增强肠上皮屏障功能、改善肠道炎症及促进结肠上皮损伤的愈合保护IBD患者的肠黏膜屏障功能。

3.3 DF对肠道菌群的影响

IBD患者往往存在肠道菌群失调、肠道菌群多样性降低及细菌代谢紊乱。低DF摄入可影响肠道微生物代谢，使肠道微生物主要能源来源从SCFAs转变为黏液性碳水化合物，从而导致黏液层降解，黏液降解产生硫化氢可进一步减少黏液网络结构中的二硫键，使黏液层可穿透细菌和其他化合物[24]，进而导致炎症发生。动物实验[25]表明,PHGG可抑制IBD小鼠的结肠黏膜髓过氧化物酶活性，减少TNF- α的蛋白含量和mRNA表达并减轻结肠组织损伤程度，添加水溶性DF还可使肠道菌群中的梭菌属ⅩⅣ簇(Clostridiumcluster XIVa)、梭菌纲中梭菌属Ⅳ簇(Clostridiumcluster IV)及脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的丰度升高，其中大部分为益生菌，且与肠道营养的吸收和SCFAs的合成有关。Nakajima等[26]发现，水溶性DF可增加肠道脆弱拟杆菌的比例(如产酸拟杆菌)和IgA的产生，从而改善肠道免疫功能，抵抗肠道病原体，减少IBD的发生。Sitkin等[27]发现，轻中度活动期UC患者粪便微生物群中的普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)和多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)减少而脆弱拟杆菌族/普拉梭菌(Bacteroidesfragilisgroup/F.prausnitzii)比例增加，补充丁酸盐和菊粉能增加粪便中产生丁酸盐的菌群数量并减少脆弱拟杆菌族/普拉梭菌的比例，还可降低血清中的炎症标志物并改善患者的临床症状。总的说来，增加DF摄入一定程度上可通过增加肠道细菌的多样性、调节肠道菌群代谢紊乱并提高如产丁酸盐细菌等有益细菌的丰度进而预防IBD的发生并改善患者的临床症状。

综上所述，补充膳食纤维可预防IBD的发生，尤其对CD的预防有重要作用。增加DF摄入可通过结肠内共生菌发酵产生SCFAs从而发挥抗炎、刺激结肠黏液及抗菌肽产生、调节肠道上皮细胞的更新和干细胞的增殖等多种有益功能，富含DF的饮食还可增强上皮屏障功能、调节免疫功能并增加肠腔微生物多样性，补充DF可能在一定程度能使IBD患者维持临床缓解或减少并发症的发生，但DF在IBD中的作用机制尚不完全清楚，尤其是特定DF对IBD的治疗作用尚须进一步研究。值得注意的是，目前大部分研究表明无论是否合并肠腔狭窄或处于病情急性复发加重期，IBD患者均存在DF摄入不足，其结果可能是患者营养不良、肠道菌群失调甚至复发及加重的重要因素。总的来说,DF在IBD的治疗和预防等诸多方面尚有不明之处，值得进一步研究。