考虑选择性和反应速率的多目标制药反应溶剂设计

赵红庆，刘奇磊，张磊，董亚超，都健

（大连理工大学化工学院，化工系统工程研究所，辽宁大连116024）

引 言

药物研发是一个风险大、周期长、成本高的过程，在这个以间歇合成为主要方法的过程中溶剂的使用量占总物耗的80%～90%[1]。过去，药物化学家们致力于开发出可靠的合成过程，希望可以以高纯度、高收率生产活性药物成分（active pharmaceutical ingredient, API），同时保证效率、可操作性、安全性以及对环境的低影响性。然而，溶剂的作用一直没有受到重视[2]。溶剂在不同阶段可以起到不同的作用：①作为反应介质或同时作为试剂参与反应；②影响反应的选择性，从而减少副产物的形成，实现高质量合成；③改善产物的分离效果[2]。因此，为不同的阶段寻找到合适的溶剂对于实现药物的清洁高效生产具有重要的意义。

传统的溶剂筛选过程一般采用实验方法实现。然而，此类方法需依托实验平台，搜索范围有限且费时费力。为优化实验，Fisher[3]提出通过对实验进行合理安排，以较小的实验规模、较短的实验周期和较低的成本获得理想的实验结果，并得出科学结论。但是，这种方法并不能从根本上解决问题。计算机辅助分子设计（computer-aided molecular design,CAMD）方法的提出，为以上问题提供了一个更有前景和系统化的解决办法[4]。CAMD 方法经过多年的发展，目前已应用于工业中分离过程的溶剂设计，如液液萃取[4-6]、萃取蒸馏[7]等。

近年来，CAMD 的应用领域进一步拓展到了反应溶剂设计[8-12]。在液-液均相有机反应中，溶剂作为介质与反应中各物质产生相互作用，进而改变化学反应的反应速率、反应平衡、溶解度、稳定性甚至反应机理。……