临床药师参与厄洛替尼致急性间质性肺病患者1例的治疗实践

朱忠华，吴睿

患者，男，79岁，身高172 cm，体质量53 kg。近1个月来无明显诱因出现咳嗽，伴少量白黏痰，偶有少量痰血，无发热，无胸痛。并渐感胸闷，活动后略感气短。2016年10月8日在当地医院体检时行X线胸片检查，提示右肺中叶团片影，周围模糊影，右胸腔少量积液。为进一步诊治于10月10日收入我院。无明显乏力纳差，睡眠可，二便如常。初步诊断：(1)右肺团片影性质待查:右肺癌伴阻塞性炎性反应？(2)右胸腔积液。

入院后患者一般情况尚可，诉仍有咳嗽伴少量白黏痰，偶有痰血。查体：T 36.0 ℃，P 90 次/min，R 19 次/min，BP 138/90 mmHg，双肺叩诊音清，未闻及干湿性啰音。10月12日实验室检查：WBC 3.23×109/L，N 0.655，癌胚抗原70.66 ng/ml，CA199 59.82 U/L，细胞角蛋白19片段14.96 ng/ml，其余检查结果均正常。入院后胸部CT提示：右肺上叶肺门旁占位，考虑肺癌可能伴右上肺节段不张，周围阻塞性炎性反应；双肺内多发细小结节灶，考虑肺内转移可能大；右侧胸腔大量积液。经验性选用头孢唑肟钠3 g，每8小时1次，联合盐酸阿奇霉素0.5 g，每天1次，抗感染治疗。10月13日在局麻下行右侧胸腔闭式引流术。10月15日行支气管镜检查见：右肺上叶前段支气管黏膜明显充血、水肿、肥厚，管腔狭窄。右肺上叶前段活检送病理+灌洗液送细胞学检查。10月18日胸腔积液细胞学检查结果显示：考虑转移性腺癌；支气管镜病理报告提示：右上叶前段口支气管黏膜慢性炎性反应，上皮未见异性增生。

患者目前诊断明确：右肺腺癌Ⅳ期，PS评分2分，加之高龄，不适合化疗，与家属沟通后，于10月21日口服厄洛替尼150 mg，每天1次治疗。分子靶向药物治疗1周后，10月28日复查胸部CT提示肿块较前明显缩小。10月30日患者出现中度发热，体温峰值达38.6 ℃，予口服布洛芬对症处理，实验室检查提示：WBC 6.73×109/L，N 0.759，C反应蛋白123.71 mg/L，考虑感染控制不佳，方案调整为亚胺培南西司他丁1 g，每8小时1次。11月2日患者一般情况差，主诉胸闷气急，口唇紫绀，双肺背侧可闻及细湿啰音。急查胸部CT提示：双肺弥漫性磨砂玻璃样影，双肺纹理增粗模糊。血气分析提示：pH 7.51，二氧化碳分压39 mmHg，动脉血氧分压41 mmHg，氧饱和度82%。请临床药师会诊，结合患者现病史及用药史，临床药师考虑为厄洛替尼引起的急性间质性肺炎、继发肺部感染，应立即停药，并加用糖皮质激素对症处理及抑酸剂预防胃食管反流。讨论后停用厄洛替尼，予甲泼尼龙80 mg，每12小时1次；泮托拉唑80 mg，每天2次对症治疗。11月4日患者恢复正常，主诉胸闷症状较前有所改善，无明显咳嗽，仍有较多白黏痰，氧饱和度78%。11月6日患者胸闷气急较前明显加重，面罩吸氧下氧饱和度80%，双肺背侧可闻及细湿啰音。11月7日清晨6:55患者出现血压下降，62/28 mmHg，予多巴胺40 mg静脉滴注升压治疗，7:28患者出现心率下降，44 次/min，血压及氧饱和度测不出，呼吸缓慢，大动脉搏动微弱，瞳孔散大，对光发射消失，立即予肾上腺素1 mg、尼可刹米0.375 g静脉推注，同时建议行胸外心脏按压及口插管接呼吸机辅助通气抢救，患者家属拒绝。经间断肾上腺素及尼可刹米静脉推注抢救治疗后，患者最终于7:58自主心跳、呼吸不能恢复，心电监护呈直线，抢救无效，临床死亡。死亡诊断：(1)右肺腺癌Ⅳ期；(2)右癌性胸腔积液；(3)急性间质性肺炎(药物相关)。

讨 论厄洛替尼是选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)之一，通过抑制EGFR磷酸化反应从而阻断下游的信号通路，最终起到抗肿瘤作用[1]。《晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版)》指出[2]，对于老年或不能耐受化疗、EGFR突变状态未明的非小细胞肺癌患者，由于中国患者EGFR基因突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可试用EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)治疗，并密切观察疗效、毒性及不良反应。厄洛替尼最常见的不良反应是皮疹和腹泻，较罕见但病死率较高的不良反应为间质性肺病(interstitial lung diseases，ILD)。据报道[3]，厄洛替尼药物相关性ILD的发生率为0.2%～1.1%，且存在民族间显著差异，早期临床表现为发热、咳嗽，可迅速进展为呼吸困难、胸闷、紫绀，实验室检查提示为低氧血症，影像学多见弥散性磨玻璃样改变[4-5]。

本例患者厄洛替尼治疗10 d后出现ILD相关症状，临床药师参与会诊后，结合患者病史、查阅相关文献，考虑为厄洛替尼诱发的罕见药物不良反应。一旦考虑为药物相关性ILD，首先必须立即停药。ILD目前仍无肯定显著有效的治疗药物，糖皮质激素全身给药可延缓厄洛替尼相关急性ILD疾病进展[6]，结合患者病情进展及本院药物可获得性等相关情况，给予患者甲泼尼龙80 mg每12小时1次对症处理。由于ILD患者并发胃食管反流发生率极高，继而诱发肺部感染，遂根据指南[7]，建议治疗组加用泮托拉唑预防胃食管反流性肺损伤。本例患者经上述药物治疗加机械通气后，胸闷气急症状有所改善，但患者最终死亡，死亡原因考虑与患者高龄、脏器生理功能衰退及ILD继发肺部感染等因素相关。

临床药师作为治疗团队的一员，药品不良反应监测工作不容忽视，使用药物治疗期间应严密观察患者的临床症状、病情变化、相关实验室检查和影像学改变等，一旦出现治疗药物不良反应，应及时采取有效的救治措施，最大程度减少对患者身体及心理的损害。