二甲双胍在肿瘤细胞代谢中的研究进展

梁火燕，李弘毅，朱彦辉，翟瑞卿，薛文华，闫 岩，丁显飞，赵 杰，李砺锋

二甲双胍属于双胍类降糖药物，其化学结构是在研究提取法国植物丁香（山羊豆）的山羊豆碱时被发现的。二甲双胍的临床应用已经将近半个世纪，作为全球应用最广泛的口服治疗2型糖尿病的药物，其已被推荐作为所有新诊断的2型糖尿病患者的一线治疗药物[1]。二甲双胍治疗2型糖尿病的主要机制是通过减少糖异生来破坏肝脏中葡萄糖的输出[2]，二甲双胍口服后,主要分布于胃肠等消化系统、肝脏以及肾脏中，其中以肝脏最多。究其原因，可能是因为大部分的有机阳离子转运蛋白1（organic cation transporter 1，OCT1）和溶质运载体家族22A1（solute carrier family 22A1，SLC22A1）基因表达于肝细胞基底膜外侧从而介导肝细胞摄取机体内的二甲双胍进入肝脏；也有可能是由于OCT3蛋白（由SLC22A3基因编辑）[3]促进了肝细胞对二甲双胍的摄取，而二甲双胍的清除主要依赖于肾脏。近年来，二甲双胍在调节免疫和炎性反应等方面[4-5]的作用不断被报道和研究，而最近的临床资料研究发现，应用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者具有较低的癌症风险，使癌症的发病率降低了31%，多种类型肿瘤的特异性死亡率降低了34%[6]。许多其他的研究[7-11]也得出了类似的结论。

先前的研究揭示了二甲双胍作为细胞代谢调节剂的关键作用机制。有报道显示，二甲双胍可以通过升高单磷酸腺苷酸（adenosine monophosphate，AMP）/腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）比值和激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）来抑制癌细胞的增殖并诱导其凋亡[12]，且AMPK的激活可减少胃上皮祖细胞的增殖并增加酸分泌性壁细胞，进而降低胃癌的发病风险[13]。……