基于络病理论探析糖尿病肾病发病机制

刘梦宇

辽宁中医药大学附属第四医院，辽宁 沈阳 110000

糖尿病肾病是由糖尿病引起微血管病变、肾小球硬化而导致进行性肾功能损害的疾病，为糖尿病患者常见的并发症［1］。随着糖尿病发病率增高，糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要病因［2］。该病发病机制繁杂，涉及糖代谢异常、脂代谢紊乱、肾脏血流动力学异常、炎症反应、氧化应激等多个方面［3］，目前临床缺少行之有效的治疗方法。随着络病学科兴起，中医药以络病论治冠心病、心律失常、肺纤维化等多种慢性疾病收效显著。笔者基于络病理论，探析肾络的构效失常与糖尿病肾病病理机制的相关性，为临床提供理论基础。

1 络病理论

络病是由各种因素引起气血津液运行异常、络脉痹阻不通的病变。回顾络病理论发展［4］，早在两千多年前的《黄帝内经》中即提出“络”的概念，为络病理论的基础。至汉代张仲景《伤寒杂病论》提出“营卫不通，血凝不流”为其病机，并首创以虫类药通络之法，为络病理论的证治奠定了基础。古人重经轻络，络病理论发展十分缓慢。直至清代叶天士提示“久病入络”“久痛入络”等观点后，才形成了系统相对完善的络病理论。近年来，吴以岭［5-7］院士提出“三维一体理论”“气络-NIE（神经-内分泌-免疫）”“血络-微循环”，进一步发展并完善了络病理论。

络者，有狭义、广义之别。广义之络，为将经脉之气血横向弥散至周身内外的脉络结构，即“经脉为里，支而横者为络”。狭义之络，即为依据空间结构及生理功能所分之阴络（在里之络）、阳络（在表之络）、气络（运行经气之络）及血络（运行血液之络）。依据脏腑而言，又有肝络、心络、肾络、肺络等“脏下之络”。因络体细小狭窄，当病邪入络，侵袭络脉系统，久而不愈，发为络病，表现为络气郁滞、络脉瘀阻、瘀毒滞络等不同的病理阶段［8］。

2 肾络生理构成及功能特点

肾络为肾经所相关的别络至孙络的各个分支构成，分布于肾脏与肾系组织的网状结构。依据肾生理功能特点，有肾之气络、肾之血络、肾之阳络、肾之阴络之分。血络属阴，守内，运营血以润养本脏。气络属阳，主外，行气津以温煦机体，贯通营卫，二者相互并行，交通气血，共为气血运行的通路，发挥肾藏精、肾主水等生理功能。戴恩来［9-10］提出肾络的灌布结构和肾小球毛细血管网相似。吴以岭［11］院士也提出肾动脉逐层细分的肾毛细血管空间分布的网状结构与“孙络-微血管”理论相似。可知肾络结构和功能特点为双向流动、末端流通、面性弥散，血流缓慢，血流量大，津血互换，营养代谢，分清泌浊［12］。肾络的功能与现代医学中泌尿系的功能具有高度相似性。由此可见，肾络系统疾病应包含现代医学所论述的肾脏血液系统范畴，涵盖了肾实质与内涵。糖尿病肾病由糖尿病血糖控制不佳、高糖等因素导致肾动脉炎症、肾动脉硬化所致，其进程与中医病邪久病入络的过程一致，故可从络论治，将其归属于“络病”“肾络病”的范畴［13］。

3 中医病机

3.1 肾络亏虚为本，气络失和为先糖尿病肾病以蛋白尿、水肿、渐进性肾功能损害等为临床表现，属中医“消渴”“下消”“水肿”等范畴。唐代王焘《外台秘要》指出：“消渴者……肾虚所致。”北宋《圣济总录》记载：“消渴病久，肾气受伤……开阖不利……而出现水肿。”《太平圣惠方》记载：“三消者，本起肾虚。”明代《证治要诀》载：“下消消肾，肾衰不能摄水。”《证治要诀》云：“三消久……此精不禁，真元竭也。”《石室秘录》云：“消渴之证……而以肾虚致渴。”宫成军等［14］认为，气阴两虚是糖尿病肾病早期发病的内在基础。王晓蕴等［15］亦指出，糖尿病患者肾气亏虚为其易感因素，真气亏虚为早期病变的主因。以上均表明糖尿病肾病的病位在肾，为肾虚衰败所致。络者，气血之所处也，故而肾衰则肾络亏虚。肾之气络行气，布散于肾之内外，沟通气血津液。故肾气虚，则肾之气络即虚。气络既虚，则行气无力。《寿世保元》云：“气弱则稽滞也”，故气停为滞，无力温煦水液，发挥气化之功。肾乃水之下源，主司二便，故气络亏虚则津液代谢异常，留滞体内，成为痰饮水湿，故见水肿之状。如《圣济总录》所言：“消渴病久，肾气受伤……气化失常……水液凝聚体内而出现水肿。”加之张景岳“百病生于气”，叶天士“初在气结在经”之论，故糖尿病肾病以肾络亏虚为本，以气络失和为先。

3.2 痰瘀互结、痹阻血络为标肾者，五脏六腑之根，元气之所。清代王清任言：“元气既虚……血管无气，必停留而瘀。”气者，乃血之帅也，气畅则血行通顺，气滞则血瘀停阻。气属阳，亦有温煦、推动之功，可行津输液。气虚则阳虚，津液不得温煦气化，而成痰饮水湿，停滞体内，化邪伤正。《世补斋医书·释饮》云：“但有一毫阳气不到处，即为水之所伏留。”再者，《黄帝内经》有：“中焦取汁受气，变化而赤，则为血”之说。明代王纶《明医杂著》曰：“津液者，血之余，行乎脉外。”故津血同源，血停为瘀，津血互化失常，故津液留滞于脉外，化为痰饮之邪，导致水肿［16］，恰如《金匮要略》“血不利则为水”之言。糖尿病肾病乃糖尿病久病不愈发展而来。依据叶天士：“久发、频发之恙，必伤及络……久病必瘀闭。”可知痰瘀相互搏结为患，久而不愈，入血入络，痹阻血络，郁而成热化火。火、热灼伤气血津液，亦使气血津液亏虚，火热炼化津血亦成痰瘀，故而形成痰瘀火热痹损血络之循环。表现为水肿、瘀血等痰瘀互结之证。故糖尿病肾病以痰瘀互结、痹阻血络为标。

3.3 蕴结化毒、毒损血络为核《金匮要略心典》曰：“毒，邪气蕴结不解之谓”。毒邪是痰、热、瘀等病邪日久蕴化而生。糖尿病肾病以肾气亏虚为本，气络失和，津血的运行及精微的输布异常，津凝化痰、血滞为瘀，化痰生热，痰、瘀、热相互搏结，久而成毒，阻滞络脉。毒痹肾络后，络中气、血、津液、精微不得荣养络脉，加重络虚，继而化毒越重，互为因果，循环无端。络者，气血运行之道路，更是病邪传导之通路［17］。毒邪经络脉播散，损及他脏。南征［18］认为：“消渴日久不愈……脂膏、痰浊、湿热……久而久之毒邪盘藏匿……气血逆乱而成消渴肾病。”提出“毒损肾络”学说。陆健等［19］亦提出“毒损肾络”为糖尿病肾病的病机关键。有学者将毒损络脉的内涵阐释为邪气成毒化、成毒损伤化与毒损是毒损络脉三层涵义。故糖尿病肾病以毒邪痹损血络为核［20-21］。

4 西医病理机制

4.1 免疫炎症反应（络热）糖尿病肾病被认为是一种炎症性疾病［22］，是糖尿病患者慢性活化的固有免疫系统和低级炎症状态的结果。C-反应蛋白、趋化因子、肿瘤坏死因子-α、黏附分子等各种炎症因子释放增多，可促进巨噬细胞浸润，导致肾小球基底膜产生增多、降解减少，促进肾小管纤维化，继而加速肾小球的硬化进程［23］。此外，由炎症因子介导的核转录因子（NF）-κB等多种信号转导通路亦可调控病理进程［24］。有学者指出，热邪贯穿糖尿病肾病的始终，而炎症因子应属中医热邪范畴，热邪与糖尿病肾病的炎症发病机制密切相关，故而由炎症感染引起的炎症反应与中医所指的“络热”具有高度相似性［25-26］。庞博等［27］在应用清热解毒药治疗糖尿病肾病的研究中发现，清热解毒药可以抑制炎症因子的合成与释放，促进炎症因子网络的功能态恢复平衡，减轻炎症损伤，从而发挥治疗糖尿病肾病的作用。

4.2 脂代谢异常（络痰）糖尿病患者的胰岛素分泌不足，脂肪分解增多，而利用率降低。过多的脂肪沉积于肾脏之后，可渗入肾小球的单核/巨噬细胞，增加脂肪吞噬，形成泡沫细胞，改变肾内脂酸结构，促进血管活性物质释放，引起肾小球毛细血管内压升高，降低纤溶活性，发生肾小球毛细血管的血栓栓塞。此外，脂代谢异常可引起血液黏滞度增加，使红胞聚集性增强，血流速度减慢，使肾脏血流减少，导致肾小球基底膜增厚，出现细胞外基质沉积，引起肾小球硬化［28］，发展为糖尿病肾病。同时糖尿病肾病可进一步加重血脂代谢异常，两者相互影响，形成恶性循环［29］。陈炳旺等［30］提出，血浆黏度增高可引起血液的黏滞性增加，血流速度减慢，这种血液流变性异常与中医学对“痰”的病理描述一致。《景岳全书》曰：“消渴病……皆膏粱肥甘之变”，膏粱肥甘即指脂肪，属中医“痰”范畴，故脂代谢异常与中医“络痰”密切相关。苗桂珍等［31］以健脾补肾活血化痰法治疗脾肾两虚、痰瘀内阻型糖尿病肾病患者。结果显示，健脾补肾活血化痰方可有效降糖、降脂，改善肾小球的高滤过。益气养阴、化痰活血之肾康宁［32］可有效降低糖尿病肾病患者的血脂水平，改善患者血脂紊乱，延缓糖尿病肾病进程。

4.3 血液循环障碍（络瘀）肾脏血液微循环障碍导致的血流动力学异常在糖尿病肾病发病中具有关键作用。高糖等因素可导致肾小球内压上升，肾内高灌注，系膜细胞扩张，出现基底膜增厚，导致肾动脉硬化。其次，肾小球毛细血管张力增高，合成并释放大量细胞因子，可激活磷脂肌醇信号通络，促进肾小球动脉硬化。此外，内皮及上皮细胞损伤亦可导致滤过屏障破坏，增加细胞膜对蛋白滤过量，造成蛋白沉积在肾系膜与肾小球基底膜，促进细胞外基质增生，出现肾小球硬化［33］。受这种微血管压力及流量异常的损伤反应影响，血液黏滞性增高，血液呈高凝状态，微血栓形成，与中医血“血瘀”相似，故可将其归属于中医学“络瘀”的范畴。现代药理研究指出［34-35］，活血化瘀类药物可降低血液黏稠度，抗凝、促纤溶活性，抑制血栓形成，改善肾脏微循环，延缓糖尿病肾病进程。

4.4 糖代谢异常与氧化应激反应（络毒）糖尿病是以慢性葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病。葡萄糖为机体提供能量，可以视为水谷精微的一部分。糖尿病后，水谷精微输布失常，葡萄糖氧化提升、活性氧簇及自由基的生成增加、肾小球滤过率增高均会引起氧化应激反应，造成DNA与RNA损伤，加重肾小管及其间质纤维化程度。同时，还可产生大量炎性因子、细胞因子等病理因子，影响肾脏微血管，引发糖尿病肾病［36］。高糖状态所伴随的氧化应激、非酶糖基化及多种病理因子的形成均可归为毒邪概念［37］。故糖代谢异常和氧化应激反应所引起产物堆积，与中医“络毒”高度一致。贾晓梅等［38］应用尿毒清颗粒（大黄、黄芪、茯苓、白术、丹参、川芎等）治疗25例糖尿病肾病，分析比较患者的血糖、肾功能、血脂、超氧化物歧化酶及丙二醛水平。研究结果显示，活血解毒之尿毒清颗粒可调节血清中的超氧化物歧化酶及丙二醛含量，从而调节氧化应激机制，缓解糖尿病肾病。

5 肾络构效失常与糖尿病肾病病理机制的相关性

糖尿病肾病以肾络亏虚为本，气络失和为先，痰瘀阻络为标，毒损血络为核。基于吴以岭院士提出的“气络-神经、内分泌、免疫网络”与“血络-微循环”（血络与脉管相似）理论，糖尿病肾病的发病机制可以从络脉的气络失和与血络毒瘀两个方面分析。

5.1 肾之气络失和与细胞因子、信号通路异常的相关性细胞因子与其介导的信号转导通路是复杂的网络体系，与络脉三维立体结构高度相似。吴以岭院士提出的“气络-NEI（神经-内分泌-免疫）”，内皮素、一氧化氮、胰岛素样生长因子、转化生长因子（TGF-β1）等具有协调人体脏腑和内外环境作用的物质均属于肾之气络范畴。而炎症介导的组织损伤、感染、过度炎症反应等均为气络损伤所致。由此可知，糖尿病肾病乃中医肾之气络损伤所致。诸多学者亦以肾络理论为基础，从调控细胞因子网络及信号转导通路两方面研究糖尿病肾病，如蛋白激酶C信号通路为糖尿病肾病发病重要的信号通路［39］。魏聪等［40］通过动物研究指出，通肾络胶囊能显著降低糖尿病肾病模型大鼠体内葡萄糖转运蛋白-1和蛋白激酶C的表达，抑制蛋白激酶C通路的激活，部分截断高糖引起的细胞外基质积聚，延缓肾脏病理改变进程。武帅等［41］发现，芪蛭降糖胶囊可通过干预BMP-7/TGF-β1/Smad信号转导通路，减轻炎症，改善纤维化。

5.2 肾之血络毒瘀与氧化应激、循环障碍的相关性

糖尿病肾病属糖尿病微血管病变，其高血糖、脂代谢异常引起氧化应激反应及肾脏血流动力学改变，导致血液出现高凝状态，进而引发微血管内微血栓形成和微循环障碍，导致肾小球动脉硬化。中医的血络与脉管相似［42］，故可将糖尿病肾病代谢异常引起的血液循环障碍概括为血络毒瘀。

石春珍等［43］研究发现，扶正化毒方可有效降低纤维蛋白原、血管性假性血友病因子、血栓素、6-酮-前列腺素F1a、血小板α-膜颗粒蛋白等促凝血因子水平，抑制血小板的活性，调节血脂代谢异常，改善血液高凝状态，抑制微血栓形成，改善肾脏微循环，延缓肾功能损害。刘红利等［44］基于脉络学说，应用津力达联合通心络治疗糖尿病肾病患者，结果显示，两者可通过控制血糖、调节血脂等，减轻糖、脂代谢异常所导致的肾脏损伤，进而发挥治疗糖尿病肾病作用。

6 小结

综上，基于络病理论，笔者对肾络的生理结构功能及其构效异常与糖尿病肾病病理机制的相关性进行了探析，将糖尿病肾病的中医发病机制概括为肾之气络损伤和血络毒瘀，两者相互影响，最终导致糖尿病肾病。笔者将辨因治疗与辨络治疗相结合，为糖尿病肾病提供新的临床诊疗思路与临床依据。