原发性子宫外子宫内膜间质肉瘤5例临床病理分析

高利昆，阎红琳，袁静萍，洪 莉

原发性子宫外子宫内膜间质肉瘤(extrauterine endometrial stromal sarcoma, EESS)是指原发于子宫外部位，且不合并子宫内病灶的一种特殊EESS[1]。最早由Gerber和Toker[2]于1970年报道1例，临床罕见，病理和临床医师的诊断经验有限，易造成误、漏诊。本文回顾性分析5例EESS的临床病理特征、免疫表型及随访资料，探讨EESS的临床病理特点及预后，以期提高对该类病变的认识，为该病的准确诊断与治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2013年1月～2019年12月武汉大学人民医院病理科确诊的5例EESS标本，均为手术切除标本，临床资料均由医院电子病历资料库获得，临床分期采用2014版国际妇产科联盟(FIGO)临床分期标准。病理切片均由两名副主任以上职称病理医师阅片确诊。

1.2 方法所有标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，制片，HE染色，光镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗包括CD10、ER、PR、SMA、desmin、Caldesmon、Ki-67、CK、EMA、vimentin、WT-1、CD99、a-inhibin、S-100、β-catenin、CD117、CD34、DOG1，均购自Dako公司。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行，并设置阴、阳性对照。

1.3 结果判定免疫组化染色结果根据阳性细胞所占百分率计算：无阳性细胞或阳性细胞<25%为阴性，≥25%为阳性。在肿瘤细胞增殖活跃区随机选取5个高倍视野，计数1 000个肿瘤细胞的阳性细胞数，计算Ki-67增殖指数。

2 结果

2.1 临床特征5例患者发病年龄33～64岁，平均40.8岁。临床表现以腹痛、腹部包块及进行性痛经为主，1例以发现腹部包块就诊。发病部位：其中1例发生于腹腔、网膜及肠系膜，2例发生于肠管、大网膜，1例发生于双侧卵巢及大网膜，1例发生于子宫直肠陷窝。4例呈多发，仅1例呈单发。其中4例腹腔有病灶者均伴子宫内膜异位症(表1)。

2.2 病理检查眼观：5例肿瘤最大径3～21 cm(平均10 cm)，例1肿瘤位于腹腔、网膜及肠系膜，切面灰红伴灰黄色(图1)，质软，实性，其中1枚肿物呈囊性；例2肿瘤位于结肠、直肠表面、大网膜等，切面实性，灰白间红色，质软；例3肿瘤位于盆腔子宫直肠陷窝，灰红碎组织一堆，质软；例4肿瘤位于肠管表面、大网膜，多结节状，切面灰白色，质软；例5肿瘤位于双侧卵巢及大网膜，呈多结节状，切面灰黄色实性，质软。镜检：5例肿瘤均呈低级别子宫内膜间质肉瘤(low grade endometrial stromal sarcoma, LGESS)，具有经典LGESS的共同组织学特征：瘤组织形态稍多样，肿瘤细胞弥漫生长，由胞质红染的短梭形细胞、小圆形细胞、透明细胞构成。典型特点为上述肿瘤细胞围绕经典的薄壁螺旋动脉样血管呈弥漫生长(图2)。部分区域可见血管外皮瘤样区域(图3)，部分细胞核扭曲，染色质稍深染，核分裂象可见。另在每个病例中均可找见特殊形态部分：大量泡沫细胞分布(3/5，图4)；平滑肌分化(4/5)；黏液变(3/5)；蜕膜样变(1/5)。其中例1因肿瘤巨大，可见多种非典型形态共存：腺管样、平滑肌分化、大量泡沫细胞、血管外皮瘤样、黏液样、局灶可见巨细胞散在分布、可见出血坏死。除例3以外的其余4例原发性EESS在肿物邻近组织中均可见子宫内膜腺体及间质成分，提示伴子宫内膜异位症。

2.3 免疫表型5例EESS中，CD10(5/5)(图5)、ER(5/5)(图6)、PR(5/5)、SMA(3/5)阳性，伴平滑肌分化区域desmin、Caldesmon均阳性。瘤细胞Ki-67增殖指数例1约10%，其余病例均<10%。CK、EMA、CD117、DOG1、CR、a-inhibin、β-catenin、CD34、S-100等均阴性。

2.4 治疗与随访所有患者均接受手术治疗，其中2例术后辅以放疗和内分泌治疗；5例均获得随访，随访时间20～54个月，所有患者均存活，有2例出现复发：例1短期内复发2次，腹腔内复发肿瘤亦巨大，复发后再行完整切除提示肿瘤部分区域出现高级别转化，复发时间均在术后2年以内；例2术后7个月亦于原部位出现复发，复发肿瘤稍增大，再次手术完整切除后仍为低级别EESS。

表1 原发性EESS的临床病理学特点

3 讨论

3.1 临床特征原发性EESS十分罕见，肿瘤发病年龄较广，平均年龄60岁[3]，本组患者平均发病年龄40.8岁。该肿瘤临床体征与症状取决于发病部位。最常见的发病部位通常为腹腔、盆腔、卵巢、网膜、阴道、膀胱、腹腔、淋巴结、输卵管[3-4]，与子宫内膜异位症发生部位一致。60%～69%的原发性EESS患者均与子宫内膜异位症有关[3]，提示大多数的此类肿瘤可能起源于异位子宫内膜间质成分。该肿瘤的常见症状通常表现为腹腔或盆腔肿块与疼痛，异常阴道出血、胃肠道症状如呕吐、小肠梗阻及泌尿道症状等[3]，而非常见妇科肿瘤症状。另外，张国瑞等[5]报道11例EESS中最常见的累及部位为卵巢，本组最常见的累及部分为肠管、大网膜、腹膜，仅1例累及卵巢。另外，少量病例报道EESS还可发生于喉[3]、肺部[6]、胃[7]、肝[8]等非体腔上皮分化来源的特殊部位。

3.2 发病机制目前，原发性EESS的发病机制仍未明确，现有两种假说解释其发病机制：(1)来源于子宫内膜异位症恶变。多篇文献报道EESS病例肿瘤邻近组织中均发现子宫内膜异位症病灶，支持该假说[3]，本组4例亦同时伴子宫内膜异位症。(2)发生于输卵管、卵巢和骨盆腹膜的EESS，可能由来源于广泛分布于腹腔和盆腔的胚胎发育残存的原始细胞-体腔多潜能上皮恶变[9]，该假说认为体腔上皮的间质细胞具有向苗勒管上皮和间质分化的潜能。但此假说不能应用于那些已知并非起源于体腔上皮如发生于阴道、肺、肝脏等部位的EESS，因此仍需要进一步积累病例进行相关深入研究。

3.3 组织学及免疫表型特征EESS大多数均为实体结构，切面棕黄色、质软、可多发或单发、结节状，偶见囊状结构，本组例1有一肿物为囊状结构，文献报道肿物呈囊状结构，常与子宫内膜异位症相关[4,10]，此现象在本组例1亦得到证实。

WHO(2014)重新修订子宫内膜间质肿瘤(endometrial stromal tumor, EST)的诊断分类，根据EST临床与病理特征并结合分子遗传学研究进展将其分为：(1)子宫内膜间质结节；(2)LGESS；(3)高级别子宫内膜间质肉瘤(high grade endometrial stromal sarcoma, HGESS)；(4)未分化子宫肉瘤(undifferentiated uterine sarcoma, UUS)[11]。EESS十分罕见，目前尚无独立的分级及预后标准，既往文献研究均参照WHO的EST分类标准。现有的大部分病例报道提示典型的EESS均为LGESS，组织学特征由单一椭圆或梭形细胞组成，细胞呈轻度非典型性，常伴少量胞质，类似增生期子宫内膜的间质细胞形态，可见螺旋状小血管为其显著特征。该肿瘤因位于子宫外部位，常缺乏浸润生长模式，肿瘤常呈多结节状生长[3]。本组5例亦均呈LGESS组织学形态。另外，文献报道超过一半的EESS肿瘤还可呈纤维瘤样间质形态[12]，相对而言，此现象在原发于子宫内肿瘤中则不常见。其它的组织学形态如伴显著透明斑块结构、大量泡沫细胞、筛状腺样结构、性索样结构以及显著黏液样改变、血管外皮瘤样结构等在EESS中均可见[12]，本组例1多个结节中可见上述多种组织学形态共同存在，上述多种形态的出现及发病部位位于子宫外，导致该类肿瘤极易出现误诊。

EESS的免疫表型与子宫内子宫内膜间质肉瘤(endometrial stromal sarcoma, ESS)[13]一样，CD10呈弥漫强阳性[3,10]，大多数肿瘤ER、PR呈阳性，本组5例ER、PR、CD10均呈强阳性。PR染色结果对该肿瘤的后续内分泌治疗具有重要意义，多数肿瘤WT1呈阳性。因多数肿瘤常伴平滑肌分化，SMA与desmin常呈阳性，此现象在本组亦可见到。伴有性索样分化的区域Melan-A、CD99、a-inhibin、CR常呈阳性，而经典ESS组织学形态区域常呈阴性。偶可见局灶CK阳性[3,10]。

3.4 分子遗传学特征EESS最常见的细胞遗传学异常是基因易位的发生。与子宫内ESS相似，文献报道EESS也可出现t(7; 17)(p15; q21)易位，从而导致JAZF1-SUZ12(JJAZ1)基因融合，然而目前发现突变率较低，可能与受检病例数较少有关[14-16]。JAZF1-SUZ12(JJAZ1)基因融合常出现在经典形态及伴有平滑肌分化的子宫内ESS中，而其在特殊形态的ESS中较少出现[17]。另外，由t(6; 10)(p21; p11)和t(6; 7)(p21; p15)分别与EPC1-PHF1和JAZF1-PHF1融合产生的PHF1基因重排常出现在ESS伴性索样分化病例中[18]。近期高级别ESS中还检测出由t(10; 17)(q22; p13)引起的YWHAE-FAM22(Nutm2)遗传重排，但尚未见报道提示在EESS经典型中出现，但需注意有文献报道此易位还可在EESS纤维黏液样亚型中出现[19]。尽管对t(7; 17)(p15; q21)和相关基因融合进行分子检测可能有助于确认原发性EESS，但该突变的发生率低使得该检测的临床实用性明显受限。

3.5 鉴别诊断(1)发病部位：在涉及卵巢的EESS病例中，需与性索间质肿瘤鉴别，包括成年颗粒细胞瘤、纤维瘤、卵泡膜瘤和纤维肉瘤。ESS的特征性血管模式是最重要的诊断线索，应仔细寻找。而对于原发于腹腔的EESS，需与胃肠道间质瘤相鉴别。c-Kit、CD34和DOG1免疫组化联合使用可帮助鉴别。原发于子宫的ESS，则需与平滑肌肿瘤相鉴别，CD10和结蛋白免疫组化染色在此两种肿瘤中明显重叠，因此应使用其他平滑肌标志物(如H-caldesmon、钙蛋白或SMMS-1，通常在ESS中为阴性)来鉴别。(2)组织形态学：EESS内各种形态学模式的存在可提示多种诊断可能性。纤维瘤样基质或透明斑可能导致将肿瘤误诊为纤维瘤。平滑肌分化则增加平滑肌肿瘤或混合瘤的误诊可能性。腺体分化的存在可能需排除子宫内膜异位症和腺肉瘤。性索分化的出现需与颗粒细胞瘤等相鉴别。另外类似于血管内皮细胞瘤的血管模式还可导致误诊为孤立性纤维性肿瘤。因此，仔细寻找ESS的经典组织学特征(子宫内膜样间质细胞+螺旋小动脉血管背景)并联合特殊组织学形态及多种免疫表型进行综合分析，将有助于诊断。

3.6 治疗与预后EESS临床罕见，目前不仅治疗方法尚无循证医学证据，而且缺乏大宗病例预后分析报道。现有的治疗方案多参考子宫ESS的治疗指南。手术是目前EESS主要的治疗手段，对可完整切除肿瘤的患者首选肿瘤细胞减灭术，但全子宫双附件切除能否使患者获益尚不明确。术后激素治疗可能会降低疾病的复发风险[3,20]。放疗和化疗仅用于难治性或复发性疾病[3]，但仍需进一步前瞻性研究数据的支持。EESS预后一般较好。预后相关因素不明确，肿瘤大小、有丝分裂象数量、侵袭血管和多灶性等因素可能与预后无关[3-4,10]。另外，有限的数据提示如出现高级别肿瘤细胞或去分化成分时可能提示预后较差[3]，本文例1术后2年出现腹腔复发再次就诊行肿瘤细胞减灭术及子宫附件切除术，术后病检发现腹腔复发肿瘤局部出现高级别转化，对该病例给予补充放疗及去雌激素治疗，目前患者情况尚好。

综上所述，原发性EESS十分罕见，因其发生在子宫外部位，出现非妇科症状与体症，且伴有多种组织学形态以及缺乏独特的免疫表型特征常常导致误诊。病理诊断时意识到ESS可原发于子宫外部位并且注意仔细寻找ESS经典组织学特征(子宫内膜样间质细胞+螺旋小动脉血管背景)有助于正确诊断。因病例数少，仍需进一步积累更多的循证医学证据展开进一步分析，从而制订更有利的临床治疗与随访管理。