程序性死亡受体1抑制剂的神经系统不良反应及药学监护

李草，赵志刚（首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070）

免疫检查点是参与维持免疫动态平衡的分子[1]，其中，关于程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）的研究最深最广。临床上，针对PD-1 和PD-L1 的单克隆抗体陆续被开发，在患者中显示出良好的治疗效果[2]。免疫检查点抑制剂有一系列独特的免疫相关不良反应，表现为靶向体内正常器官或组织的炎性或自身免疫性不良事件，最常见的症状出现在皮肤、内分泌系统、胃肠道、肝脏和心脏[3]。

随着PD-1 抑制剂的逐渐应用，发生率较低的神经系统不良反应逐渐被进一步认知[4-6]。在应用此类药物时，早期识别不良反应，严重时予停药，并给予免疫抑制剂或其他相应药物处理尤为重要，在此过程中，临床药师与患者及家属的沟通、与医师护士的合作发挥着重要作用。

1 PD-1 抑制剂神经系统不良反应

近期meta 分析显示，免疫检查点抑制剂的外周神经系统1 ～5 级不良反应占比为5%，中枢神经系统3 ～5 级不良反应占比为0.46%[7]。神经系统不良反应的症状差异较大，如重症肌无力、外周神经病、非感染性脑膜炎、脑炎等（见表1）。外周神经病变一般相对较轻，中枢神经系统病变则通常较重；此外，不良反应发生时间差异较大且难以预测，疾病状况发展可能较快甚至致命。

表1 PD-1 抑制剂神经系统不良反应症状及发生率(%)Tab 1 Symptoms and prevalence of PD-1 inhibitor related neurologic adverse reactions (%)

1.1 外周神经不良反应

1.1.1 周围神经病 在一项纳入347 名患者的研究中[4]，有4 人发生了不同表型的外周神经系统病变。外周神经病变常见症状包括感觉缺失或异常、反射消失、感觉性共济失调、麻木、疼痛等[8-9]。……