中西医结合治疗甲状腺相关眼病的meta 分析

林敏青，徐爱平，王夜明,*

（1. 湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉 430065；2.湖北省中西医结合医院重症医学科，湖北 武汉 430065）

0 引言

甲状腺相关眼病（Thyroid-associated Ophthalmopathy，TAO），是由多种自身免疫性甲状腺炎引起的眼部损害。眼部病变表现是由结缔组织活化导致眼外肌和眶周软组织增大引起，典型临床表现有眼睑退缩、眼球突出、眼球活动度受限、复视、视神经功能障碍、视力下降等。可发生于任何年龄阶段，在女性中的发病率约为16/10 万，男性中约为3/10 万[1-2]。本病可发生在不同甲状腺功能状态的患者中，包括甲亢、亚临床甲亢、甲减、亚临床甲减，以及甲状腺功能正常者。目前TAO在治疗上仍比较棘手，西医目前以治疗上以激素、免疫抑制剂为主，但疗效欠佳。近年来有关中西医结合治疗TAO 的报道也越来越多，且具有一定的优势。因此，本研究对相关随机对照试验进行Meta 分析，为中西医结合治疗本病提供进一步的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究对象：符合甲状腺相关眼病诊断标准的患者；无明显并发症及基础疾病；年龄及性别不限。

（2）文献类型：随机对照临床试验(RCT)。不限定是否使用盲法。语种为中文。

（3）干预措施：对照组采取常规西医治疗，试验组采取常规治疗加中药方剂治疗。

（4）结局指标：主要观察指标为临床疗效，次要观察指标为CAS 评分、突眼度、视力及NOSPECS 分级等。

（5）剔除标准：非随机对照试验，不符合诊断者，研究基线不一致，干预措施为中药注射液、中药提取物等，重复发表,或资料信息不全者或个案报道、文献综述、荟萃分析、经验总结等类文献。

1.2 文献检索

通过检索中国知网、万方数据、维普网、CBM(中国生物医学文献数据库)等国内数据库获得文献。严格按照Meta 分析的PICOS(P: 患者(patient);I: 干预措(intervention);C: 对照措施(comparison);O: 结局(outcome);S: 研究设计方案(study design)原则进行检索，以“甲状腺相关眼病”“甲亢突眼”“内分泌突眼”“浸润性突眼”“Graves 眼病”“中西医结合”“随机”等为检索词，时间为建库至今。

1.3 文献筛选与质量评价

由两位研究员参考纳入及排除标准, 独立对检索文献进行筛选和质量评价, 然后交叉核对, 如意见不一致, 交由第三人裁定。质量评价采用采用Cochrane 风险偏倚评估工具评估偏倚风险。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3 软件进行Meta分析。分类变量资料采用比数比 (Odds Ratio, OR) 和95%可信区间 (CI) 作为疗效分析统计量, 连续变量资料采用均数差(MD 或SMD) 和95%可信区间 (CI) 作为疗效分析统计量。采用卡方检验对各研究结果进行异质性检验, 若P＞0.1,I2＜50%,可认为多个同类研究具有同质性, 可选用固定效应模型, 反之则选用随机效应模型, 若异质性明显且无法判断异质性的来源, 则不进行Meta 分析，采用描述性分析。

2 检索结果及文献质量

2.1 文献筛选结果

按照上述检索策略，在中国知网、维普、CBM、万方等中文数据库中共检索到84 篇文献，根据纳入以及排除标准，最终筛选出8 篇[3-10]文献，共计536 例患者，其中试验组277 例，对照组259 例。文献筛选步骤见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献质量

文献质量评价采用Cochrane 风险偏倚评估工具,制作偏倚风险图和偏倚风险总结图，见图2、图3。

图2 偏倚风险

图3 偏倚风险总结

3 Meta 分析结果

3.1 临床疗效评价

共有8 篇[3-10]文献进行了临床疗效评价，异质性检验结果显示各研究之间不存在异质性（P=0.79，I2=0%），因此使用固定效应模型分析，Meta 分析得出:OR=3.69，95%CI(2.42，5.63)，P＜0.00001，提示中西医结合组临床疗效优于对照组,差异具有统计学意义，具体结果见图4。

图4 中西医结合治疗甲状腺相关眼病临床疗效meta 分析森林图

3.2 突眼度

共有7 篇[3-9]文献对患者突眼度进行了比较，其中1 篇文献突眼度比较方式与其余文献不同，故予以剔除，其余6篇[3-7,9]文献纳入meta 分析。异质性检验结果显示各研究之间存在异质性（P=0.001，I2=75%），因此使用随机效应模型分析，Meta 分析得出:MD=-1.47，95%CI(-2.08，-0.87)，P＜0.00001，提示中西医结合组对突眼度的疗效优于对照组,差异具有统计学意义，具体结果见图5。

图5 中西医结合治疗甲状腺相关眼病突眼度meta 分析森林图

3.3 CAS 评分

共有5 篇[3,7,8,9,10]文献对患者CAS 评分进行了比较，异质性检验结果显示各研究之间存在异质性（P＜0.00001，I2=89%），因此使用随机效应模型分析，Meta 分析得出:SMD=-1.27，95%CI(-1.98，-0.55)，P=0.0005，提示中西医结合组对降低CAS 评分优于对照组,差异具有统计学意义，具体结果见图6。

图6 中西医结合治疗甲状腺相关眼病CAS 评分meta 分析森林图

3.4 视力

3.5 NOSPECS 分级

共有2 篇[4,5]文献对患者视力进行了比较，异质性检验结果显示各研究之间不存在异质性（P=1.00，I2=0%），因此使用固定效应模型分析，Meta 分析得出:MD=0.11，95%CI(0.05，0.17)，P=0.0006，提示中西医结合组对视力的恢复优于对照组,差异具有统计学意义，具体结果见图7。

共有2 篇[8,9]文献对患者NOSPECS 分级进行了比较，异质性检验结果显示各研究之间存在异质性（P=0.11，I2=61%），因此使用随机效应模型分析，Meta 分析得出:MD=-0.56，95%CI(-1.04，-0.08)，P=0.02，提示中西医结合组对降低NOSPECS 分级优于对照组,差异具有统计学意义，具体结果见图8。

图7 中西医结合治疗甲状腺相关眼病视力恢复 meta 分析森林图

图8 中西医结合治疗甲状腺相关眼病NOSPECS 分级 meta 分析森林图

3.6 发表偏移性评价

采用发表偏移漏斗图,研究其发表偏移情况，图9 是对于临床疗效文献的发表偏移漏斗图，文献分布对称较好,其偏移性较小。

图9 中西医结合治疗甲状腺相关眼病对于临床疗效的文献发表偏倚漏斗图

3.7 不良反应

共有3 篇[7,9,10]文献提及不良反应，其中中西医结合组5例，对照组9 例，总的来说，中西医结合组的不良反应少于对照组。

4 讨论

现代医学对TAO 的发病机制的不明确，目前主要认为以自身免疫相关，国内外学者目前主流看法是甲状腺和眼窝表面抗原免疫交叉反应可能是甲状腺眼病的发病机制，其中眼窝成纤维细胞上的TSHR 和IGF1R 起着关键作用，治疗上以激素、免疫抑制剂为主，但疗效欠佳[11]。

在中医学中，虽然没有对TAO 有明确的记载的论述，但我们根据TAO 的症状将该病归属于中医学“目珠突出”、“鹘眼凝睛”等范畴[12]。中医认为本病病位在目，病本在肝，发病主要与情志因素有关。病理因素为“痰”、“火”、“瘀”、“毒”，病理特点是本虚标实，虚实夹杂。治疗以清肝泻火、祛痰化瘀等为主。近年来，中西医结合治疗TAO 的报道越来越多，存在一定的疗效优势且能够减少西医治疗的不良反应。本研究通过meta 分析得出：中西医结合治疗TAO 对比西医治疗能够明显提高患者的疗效，降低突眼度、CAS 评分以及NOSPECS 分级，改善视力，两组间的差异具有统计学意义（P＜0.05）。且在不良反应发生情况中，中西医结合组低于西医组。但本研究存在一定的局限性：纳入文献质量总体不高，样本量较少；都没有明确盲法，也未提及随机方法隐藏性；部分文献存在疗程不一致；部分文献结果指标过于单一，结局指标可能存在测量偏倚、指标评价存在不一致性。这些都影响本文的可靠性，需要后期进一步完善。

综上所述，中西医结合治疗甲状腺相关眼病临床疗效肯定，优于西医组。并且在降低突眼度、CAS 评分以及NOSPECS 分级，改善视力中也优于西医组。但由于纳入文献存在质量不高以及样本例数较低，因此需要更多大样本以及多中心随机对照双盲试验的高质量研究来加以验证。