复方碳酸钙颗粒治疗营养性佝偻病的前瞻性随机对照研究

姜静静

（临河人民医院，内蒙古 巴彦淖尔 015000）

0 引言

营养性佝偻病（Nutritional rickets，NR）是由于儿童维生素D3 缺乏和/或钙摄入量不足导致的软骨细胞分化障碍、生长板钙化及类软骨钙化障碍，对婴幼儿生长发育极为不利，还可引起低钙性心肌病，甚至导致死亡。其不良影响会持续到成年时期，引发诸如肌病、癫痫发作、肺炎、终生畸形和残疾、发育障碍等后遗症[1]。临床上早诊断、及早干预、预防治疗是儿童佝偻病最为重要的处理手段，目前佝偻病主要治疗方法包括[2]：（1）健康教育；（2）围产期营养补充日光照射；（3）患儿日光照射及户外运动康复；（4）钙剂；（5）维生素D3。目前临床常用的制剂为钙剂+维生素D3 的复方制剂，不同复方制剂的临床疗效、安全性，根据个别案例表现实际差异较大，尚不清楚常用钙维生素D3 复方制剂的差异性，因此本研究基于此开展，评估复方碳酸钙颗粒、碳酸钙D3 颗粒的疗效与安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2018 年7 月至2020 年7 月，采用前瞻性、随机对照方法纳入84 例小儿营养佝偻病。研究组42 例，年龄（2.48±1.14）岁，男/女比例20/22，病程（0.71±0.33）月，合并鸡胸29 例，合并肋骨外翻31 例。对照组42 例，年龄（2.47±1.32）岁，男/ 女比例21/21，病程（0.74±0.35）月，合并鸡胸28 例，合并肋骨外翻33 例，2 组病例一般资料具有可比性（P＞0.05）。本研究已获取医院医学伦理委员会批准。 入选标准：纳入标准: ①符合《儿科学》[3]小儿营养性佝偻病诊断标准；②年龄1-6 岁；③知情同意；④病情评估为中、重度（表现为出现鸡胸、肋骨外翻症状，或骨密度为中重度不足）。排除标准: ①既往接受了可能影响疗效的治疗手段；②患儿伴有先天性心脏病、严重肝肾疾病或遗传性疾病，早产儿，患儿长期服用激素；③对碳酸钙、VD 类过敏的患者；④3 个月内参与了其他临床研究；⑤研究者认为不适合

1.2 治疗方法

对照组：给予碳酸钙D3 颗粒（北京振东康远制药有限公司，国药准字H20090334，每袋装含钙0.25g，维生素D 32.5ug（100IU）），每日1 袋/d，1 次/ 日，两组，21d 为一疗程，后停药7d，连续治疗6 个疗程。研究组：给予复方碳酸钙颗粒（武汉西莫制药有限公司，国药准字H20173214，每袋含钙0.3g，维生素D 362.5IU）。两组患儿均每日1 袋/d，1 次/日；两组均给予健康教育、饮食干预、营养补充，日光照晒，户外运动。

1.3 观察指标及评价标准

于治疗0、3、6、12 个月随访并记录相关资料。（1）生化指标：包括血清钙、血清25-羟维生素D3[25-(OH)D3]。（2）有效率：以血清钙＞2.25mmol/L 且血清25-羟维生素D3＞30ng/mL 为标准为有效，两项指标达到正常指标的80%，低于正常值视为好转，两个指标均其中1 个指标低于正常值80%视为无效，停药后复发：停药1 个月有效或好转患者2 项指标其中任何1 项低于正常值80%视为复发。（3）骨密度[4]：参照Sunlight 公司提供的同年龄、同性别的亚洲儿童数据库进行骨密度程度分级（Z 值）:Z＞-1 为健康；-1.5＜Z＜-1 为轻度骨密度不足；-2＜Z＜-1.5 为中度骨密度不足；Z＜-2 为重度骨密度不足。（4）鸡胸、肋骨外翻消失：记录鸡胸、肋骨外翻时间，同时记录第6 个月消失人数。（5）不良反应：记录患儿结石发、便秘发生等与补钙密切相关的不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件进行统计分析，把数据资料分为计数资料、计量资料，计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料百分比（%）表示。数据符合正态分布的计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。数据符合偏态分布的计数资料采用非参数检验比较两组间等级资料，偏态分布的计量资料以四分位描述，并采用非参数检验方法对药物、年龄、合并用药等因素对疗效的影响进行Logistic 回归分析。

2 结果

2.1 血清生化指标

研究组血钙、血25-(OH)D3 水平较对照组明显更高（P＜0.05）（见表1）。

表1 两组血清生化指标比较

2.2 有效率比较

治疗后，研究组有效率为80.9%，对照组为69.0%，复发率分别为9.5%、19.0%，两组比较具有统计学差异（P＜0.05）（见表2）。

2.3 骨密度、骨骼畸形比较

研究组骨密度Z 值高于对照组，两具有统计学差异（P＜0.05）（见表3）。

2.4 不良反应

两 组 结 石(2.4%vs4.7%,P=0.865)、便 秘（4.7%vs14.2%,P=0.075）、嗳气/腹部不适（4.7%vs2.4%,P=0.865），呕心/呕吐（2.4%vs2.4%）、高钙血症（2.4%vs2.4%）发生率不具有差异（P＞0.05），除结石需要给予枸橼酸氢钠颗粒处理14d，其他反应停药即可消失。

表2 两组临床疗效比较

表3 两组骨密度比较

3 讨论

中国流行病学研究提示，中国大陆营养性佝偻病具有几个流行病学趋势：（1）城市发病率有下降趋势，但依然保持高患病率，患病率高达5%-10%；（2）农村发病率趋势略有增长趋势，患病率约10%-20%；（3） 营养性佝偻病患病年龄有增长趋势，大龄患儿，青春期佝偻病患病率不断增加[6]。佝偻病临床症状体征主要表现为鸡胸、肋骨外翻、OX 型腿、骨发育不全、枕秃、卤门迟闭、乳牙延迟萌出，患儿往往还表现为大量出汗、精神烦躁、夜晚啼哭、睡眠不安稳等，部分患者如未得到及时或充足治疗，往往遗留后遗症，可能影响儿童的生长发育、美观等[6-7]。2013 年版中国居民膳食营养素参考报入量中的钙推荐摄入量为0-6 个月和6-12 个月的婴儿适宜钙摄入量分别是200 和250mg/d，满足1-18 岁98% 人群的钙推荐量为600-1000mg/d。基于我国儿童的膳食习惯和钙元素摄入状况，膳食钙缺乏是造成中国儿童发生营养性佝偻病的主要原因。儿童膳食钙摄入量＜300mg/d 是独立于血清25-（OH）D 水平的佝偻病患病危险因素，而钙摄入量＞500mg/d时，未见营养性佝偻病发生。因此早期、及时采用维生素D 干预是防治营养性佝偻病最为重要的手段，部分儿童由于消化系统未发育完全，从食物中获得钙质存在一定的难度，因此儿童应同时从体外补充摄入钙剂[8-9]。目前儿童临床常用的是钙剂+维生素D 复方制剂，主要包括碳酸钙D3 颗粒，复方碳酸钙D3 颗粒、小儿碳酸钙D3 颗粒三种。根据临床个别案例显示，不同钙与维生素D3 制剂的吸收大相径庭。主要原因可能是由于婴幼儿尤其是患有佝偻病的婴幼儿基础胃酸分泌不足，对钙的吸收难度较大，因此钙的水溶性很关键，另外维生素D3 化学性质不够稳定极易受到PH 值的影响，胃酸PH 一般分布于2.5-4.5，酸性环境可能破坏维生素D3，从而导致吸收差异较大。

复方碳酸钙颗粒采用了二项创新的制药技术: (1)络合技术，使其体外转化为完全溶解于水的柠檬酸钙络合物，这样大大减少了对胃酸的依赖性，相比普通碳酸钙颗粒明显更易吸收，尤其适合基础胃酸分泌过少的人群，如婴幼儿及慢性萎缩性胃炎患者，且具有溶解结石的作用。(2)包合技术，将维生素D3 包合在碳酸钙中，确保维生素D3 在胃酸条件下，可以稳定通过不受到破坏，在肠道内吸收量更大，可能是目前更为先进的制剂技术[10]。

本研究结果提示研究组血钙、25-(OH)D3 均有显著上升，且上升幅度更明显（P＜0.05）。研究组相比对照组有效率更高，复发率更低，说明复方碳酸钙颗粒临床疗效更优。另外复方碳酸钙颗粒改善骨密度、骨骼畸形也显著优于碳酸钙D3 颗粒。分析其可能存在原因可能是二个方面因素：（1）复方碳酸钙颗粒溶于水后，转化为完全溶解于水的柠檬酸钙络合物，相比普通碳酸钙更易吸收；（2）维生素D3 被包合于柠檬酸钙中，避免了胃酸的破坏。因此综上所示，本研究提示复方碳酸钙颗粒可能是目前临床上更适合佝偻病的复方制剂。