钙离子拮抗剂致老年人牙龈增生危险因素分析*

毛 静 米 婷 王艳丽 郝锦霞 冯 洁

目前，我国心脑血管病患者占慢病首位，人数约为2.9 亿，一半以上与高血压相关[1]，其中老年人是其主要患病人群[2]。根据JNC8 对不同年龄段以及降压起始药物推荐，钙离子拮抗剂(calcium channel blockers，CCB)对老年患者效果很好[3,4]。CCB 通过跨越细胞壁的离子特异性通道抑制细胞钙的流动。当内向钙流量被抑制时，血管平滑肌细胞松弛，导致血管舒张和血压降低[5]。目前临床上主要的CCB 药物有硝苯地平控释片(拜新同)，苯磺酸氨氯地平(络活喜)，苯磺酸左旋氨氯地平(施慧达)等。

虽然CCB 对降压起到一定的作用，但是它在临床上也会出现多种不良反应以及会和其他药物相互作用而产生多种副作用[5]。钙离子拮抗剂诱导药物性牙龈增生(drug-induced gingival overgrowth DIGO)的患病率从20%～83%不等[6]。Shlomo Barak等人发现34 例心脏病患者在使用硝苯地平治疗1年以上，牙龈上皮出现不同程度的增生，5 例牙龈结节状增生[7]。本研究通过对60 岁以上的相关人群进行横向调查，对CCB 引起的药物性牙龈增生情况进行分析，以探究不同的用药情况对60 岁以上患者牙龈增生的影响，为以后寻找抑制此并发症的发生提供新思路和试验依据。

1.资料与方法

1.1 临床资料 本研究资料选自2019 年西安交通大学医院内科门诊，经筛选符合此次调研标准的高血压或其他心血管疾病患者，年龄≥60 岁，参与调查人数483 人。

本研究中试验组和对照组的临床资料纳入筛选标准为：(1)经我院或其他三甲医院确诊为高血压或其他心血管疾病患者；(2)服用抗高血压药物6 个月以上；(3)6 个月内未进行过牙周治疗；(4)无家族牙周病史，无糖尿病、白血病、内分泌紊乱免疫缺陷病史；(5)受检前3 个月及观察期内未服用抗生素；(6)至少存在天然牙2 个；(7)未服用环孢菌素苯妥英钠等可引起药物性牙龈增生的药物[6,8]。

1.2 调查方法 调查方法以问卷调查的方式进行，调查问卷的内容包括以下几个方面：患者的基本信息(姓名、年龄、性别等)，生活习惯及口腔卫生习惯，患病史及CCB 用药时间。所调查患者均会签署本次调查知情同意书。

1.3 牙周检查 药物性牙龈增生：牙间乳头或牙龈缘增生肥大呈球状、桑椹样或分叶状，淡粉红色，质地坚实并略有弹性，严重者妨碍咀嚼。前牙区多见，也可发生于全口牙龈；一般无痛，可伴有口臭、刷牙出血和牙周溢脓等严重的牙龈炎症表现；因增生牙龈挤压，牙齿松动和移位(多见于上前牙)。

牙周检查将根据WHO 制定的口腔健康调查基本方法由本院的口腔科医生来完成[8]。使用Willianms 探针，探诊力度20 g，测量各牙周指标：

探诊深度(probing depth,PD)[9,10]：龈缘至袋底或龈沟底的距离；

菌斑指数(plaque index,PI)[9,10]：用视诊结合探针的方法检查，检查时用探针轻划牙面，根据菌斑的量和厚度记分。每颗牙检查4 个牙面，即近中颊面、正中颊面、远中颊面以及舌面。每颗牙的记分为4 个牙面记分之和除以4，个人记分为每颗牙记分之和除以受检牙数；

牙周附着水平(clinical attachment level,CAL)：釉牙骨质界到袋底的距离；

牙龈出血时间指数(gingival bleeding time index,GBTI)[11]：出血时间指数与其他指标有较高的相关性。结论出血时间指数可作为评价牙龈炎症的一种准确、客观的临床工具。

1.4 统计学分析 采用SPSS 软件包，SPSS 19.0(中国北京)进行统计分析。采用方差分析检测各组间的差异，Pearson 线性相关分析以及对显著的因素行多元非线性Logistic 回归分析，其中差异极显著为P＜0.01、差异显著为P＜0.05。

2.结果

2.1 药物性牙龈增生牙龈的临床表现 如图1和图2 为临床上药物性牙龈增生的牙龈表现。患者1，男性，65 岁，用药时间为15 个月，使用钙离子拮抗剂类型为苯磺酸氨氯地平(图1)；患者2，男性，73 岁，用药时间为13 个月，使用钙离子拮抗剂类型为硝苯地平控释片(图2)。

图1 药物性牙龈增生牙龈的临床表现

图2 药物性牙龈增生牙龈的临床表现

2.2 钙离子拮抗剂诱导药物性牙龈增生病例分析 本试验参与调查年龄段为60 岁以上心血管疾病患者，总共参与调查人数为483 人，其中服用CCB 者252 例，女性90 例，男性162 例，患有药物性牙龈增生有84 人，患病比例为33.33%；其中女性药物性牙龈增生患者有24 人，患病率为26.67%，男性患有药物性牙龈增生有60，患病率为37.04%。未服用CCB(对照组)186 例，患有药物性牙龈增生比率为5.38%，其中女性患病比率为4.48%，男性患病比率为5.88%。对照组与CCB 组相比，两组之间存在显著性差异(P＜0.01)。

表1 钙离子拮抗剂诱导牙龈增生病例基本分析

2.3 患者用药与诱导药物性牙龈增生的关系由表2 可知，用药时间的长短对诱导药物性牙龈的增生有显著性影响(P＜0.05)，用药时间在6 个月到1 年之间及1 年～2 年的时间段患病率最高，分别为43.24%和40.63%。

表2 用药时间与诱导药物性牙龈增生的关系

由表3 可知，虽然3 种钙离子拮抗剂的患病率不同，硝苯地平40.13%、苯磺酸氨氯地平20.00%、苯磺酸左旋氨氯地平26.67%，但差异性分析结果P＞0.05，表明此3 类钙离子拮抗剂对诱导牙龈增生患病率无统计学差异。

表3 用药类型与诱导药物性牙龈增生的关系

如表4 可知，用药方式对诱导药物性牙龈增生具有极其显著的影响(P＜0.01)，其中单一用药的人数为205 人，出现牙龈增生的有72 人，患病率为35.12%；采用联合用药方式治疗的有47 人，其中出现牙龈增生情况的有12 人，患病率为25.53%。

表4 用药方式与诱导药物性牙龈增生的关系

根据血压及病情严重程度的不同，服用药物剂量会有差别，通过分析用药计量与诱导药物性牙龈增生的关系(表5)，发现差异性分析结果P＞0.05，即用药计量对诱导药物性牙龈增生无统计学差异。

表5 用药计量与诱导药物性牙龈增生的关系

2.4 牙周情况分析结果 如表6 可知，CCB组中无牙龈增生的PD 值为2.04±0.47，P＜0.01，CAL 值为2.55±0.61，P＜0.01；牙龈增生患者3.14±1.10，P＜0.01，CAL 值为4.268±0.85，P＜0.01。

表6 CCB组患者牙周情况对比

2.5 Logistic 回归分析 由2.1-2.3 的结果可知，性别、用药时间、用药方式、PD、CAL 各因素分别与诱导药物性牙龈增生存在显著性关系，利用Logistic 回归分析探究到底哪些因素是诱导药物性牙龈增生的危险因素，结果如表7，可知用药时间、用药方式、PD、CAL 为诱导药物性牙龈增生的危险因素，性别为保护因素。

表7 Logistic 回归分析

3.讨论

药物性牙龈增生(DIGO)与钙离子拮抗剂(CCB)有关，1984 年由Lederman 首次在硝苯地平治疗的患者中描述[12]。药物性牙龈增生(DIGO)诱导被认为是CCB 抗惊厥药的副作用[13]。DIGO 的治疗包括口腔卫生、牙周治疗、牙龈切除术和致病菌药物的剂量控制，DIGO 复发率高且治疗方法有限，因此，需要了解引起DIGO 的危险因素[14,15]。本试验通过分析发现，用药时间与用药方式会诱导牙龈增生，其中用药时间在6 个月到1 年之间及1 年～2 年的时间段患病率最高。

研究人群中CCB 药物主要为硝苯地平控释片(拜新同)，苯磺酸氨氯地平(络活喜)，苯磺酸左旋氨氯地平(施慧达)。硝苯地平的DIGO 发生频率最高，苯磺酸氨氯地平次之，苯磺酸左旋氨氯地平发生频率最低。苯磺酸氨氯地平即包含左旋氨氯地平[16]，均可有效地降低患者的血压[17,18]，刘卓等人发现使用苯磺酸左旋氨氯地平片治疗高血压不良反应的发生率较低，建议苯磺酸左旋氨氯地平片作为临床治疗高血压的优选药物[19]，此研究结果也证明了此观点。服用硝苯地平的受试者比服用苯磺酸氨氯地平类的患者更容易发生DIGO，但是它们对诱导牙龈增生患病率无统计学差异。硝苯地平和苯磺酸氨氯地平类都是二氢吡啶类，因此在结构上相似，但这两种药物的物理化学特征不同[20]。而药物诱导DIGO 的机制被认为是多因素的，药物与细胞间的相互作用在这一效应的发病机制中起着关键的作用[21]。为验证硝苯地平的物理化学特征是否增强此种药物与细胞在牙龈组织中的相互作用需要更多的实验数据和分析，而此次研究未探究出相关结论，样本量也较少，为研究此结论可在后续试验中继续进行。

为了明确CCB 试验组中无牙龈增生和出现牙龈增生的特征，对人员的牙周进行检查评估。在本研究中，出现牙龈增生的PI 值高于无牙龈增生，但这些差异没有统计学意义。如果有可能增加参与研究的病人人数，这些参数可能会有显著差异。大多数研究表明，菌斑评分和CAL 可能加剧了诱导药物性牙龈增生，根据GN Güncü[10]以及Miranda[16]等的研究成果，推测牙龈炎是CCB 的服用患者发生药物性牙龈增生发生的易感因素。

本试验的局限性：(1)此项研究是以我院为基础的研究，因此它并不具有整体的真实代表性，也只能说明我院患者的情况。建议以社区为基础的样本整体的研究会取得更好的结果。(2)这项研究的样本规模很小，这就可能会忽视每种因素的真实程度。(3)此次研究只是横断面分析，牙龈炎症与菌斑等的因果关系无法确定，因为需要进一步的临床试验。

近年来心血管疾病越来越趋于低龄化，而CCB类药物是心血管疾病重要的药物，CCB 类药物的应用也随之越来越广泛。因此，CCB 所致的牙龈增生应当引起相关医生的关注，而对于研究CCB诱导DIGO 的危险因素就极为重要。依据试验的结果，建议在以后的用药过程中，应严格检测DIGO的发生及其复发性，对于服用抗高血压药物的患者定期维持牙周健康是必要的。