神经网络的深度与宽度对药物分子pKa预测性能影响的研究

谢良旭 薛亮亮 李峰

摘    要：pKa（解离常数）关系到药物分子在生物体内的吸收、代谢等过程。近年来，基于机器学习模型预测药物分子性质在药物筛选中获得广泛应用，神经网络可通过在深度与宽度两个方向上的扩展来增强模型的学习能力。以神经网络在药物分子pKa预测中的应用为例，比较了神经网络的深度与宽度对预测结果的影响。通过分析预测结果的均方差以及预测值与真实值之间的相关系数，系统地评估了模型的深度与宽度对预测性能的影响。基于定量的比较结果，提出了组合的神经网络模型计算方案。计算结果表明：深度神经网络模型在使用组合MACCS和ECFP指纹时，预测准确性超过了单一的宽度或深度神经网络。

关键词：人工智能;神经网络;深度学习;定量构效关系;药物发现;pKa

中图分类号：TP183                 文献标识码：A                文章编号：2095-7394（2021）02-0001-08

pKa（解离常数）反映了药物分子重要的物理化学性质，是衡量药物分子在生物体内吸收、分布、代谢、毒性等药物代谢的重要指标。如何准确评估药物分子的pKa是药物设计领域需要解决的关键问题之一。生物体内的细胞都在稳定的pKa范围内活动，通过蛋白、磷酸盐、碳酸盐等提供适合的缓冲体系;因此，药物分子的pKa需要适用于所处的细胞环境。通过精准分析药物分子在不同环境中的pKa，可提前摒除不适合成药的分子，缩小药物筛选的范围。然而，通过实验测定分子的pKa费时费力，尤其是药物分子在体内环境中的pKa数值难以测定，而在理论计算方面，也尚未有成熟的开源计算软件[1];因此，亟需在研发过程中准确预测药物的pKa，从而有效降低药物研发的风险，控制药物研发成本。……