50例意外胆囊癌的诊治和预后分析

杨云川，马 翔，崔培元，周 迟，李传涛

(蚌埠医学院学院第一附属医院肝胆外科，安徽 蚌埠 233000)

据报道，中国每年新发现胆囊癌患者约超过5万例，每年胆囊癌相关死亡人数超过4万例[1]。胆囊癌的预后非常差，确诊后的5年生存率约为16%[2]。意外胆囊癌是指临床上诊断为良性疾病行胆囊切除术，在术中或术后偶然发现的胆囊癌[3]。随着腹腔镜手术广泛应用，意外胆囊癌的诊断人数不断增加。意外胆囊癌的治疗和预后成为胆道外科的一个研究热点。腹腔镜胆囊切除术后意外胆囊癌的适当诊断、治疗和可能的预后因素仍不清楚并有争议。本研究回顾性分析蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科50例意外胆囊癌的诊治经验和预后情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科2005年1月至2015年12月间收治的50例意外胆囊癌患者病历资料，由两名独立医师从门诊和住院病历中进行收集。男17例，女33例，平均年龄(60.32±10.64)岁。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)2020发布的胆囊癌指南分期标准，将收集到的病例分为T1a期9例、T1b期20例、T2期16例、T3期4例、T4期1例。10例接受姑息性胆囊切除术，40例接受根治性胆囊癌手术。纳入研究的患者签署治疗知情同意书。所有患者均经电话或门诊随访，未发生失访，末次随访时间2020年3月。

1.2 纳入排除标准纳入标准：(1)术前诊断为胆囊良性疾病行腹腔镜胆囊切除术;(2)通过术中及术后病理证实为胆囊癌;(3)在我院进行了治疗并得到充分随访的患者。排除标准：(1)临床资料不完整;(2)有其他恶性肿瘤病史。

1.3 手术方法患者最初均计划在全麻下行常规三孔法腹腔镜胆囊切除术，如腹腔粘连严重、操作困难中转开放胆囊切除。手术医师常规剖开胆囊标本进行检查。如怀疑胆囊肿瘤，行术中快速冰冻切片检查。综合考虑患者身体状况及快速冰冻病理结果，决定是否行胆囊癌根治术。对于术后病理提示为意外胆囊癌患者，术后恢复可，一般1个月左右再次入院治疗，完善检查排除无肿瘤远处转移，根据术后病理报告结果及患者身体状况及意愿决定是否进一步手术治疗。对于T1a期患者，单纯胆囊切除可视为根治性手术。对于T1a期以上意外胆囊癌患者，仅切除胆囊，不进行淋巴清扫及肝脏切除被视为姑息性治疗。胆囊癌根治手术包括肝切除(楔形切除胆囊床边缘2～3 cm的肝组织或肝V/IVb段切除)和区域淋巴结清扫。扩大胆囊癌根治术：具体术式根据肿瘤局部浸润转移的情况而定，一般在胆囊癌根治术的基础上加肝外胆管切除重建术、右半肝切除术等。

1.4 观察指标及检测方法将各因素分组，T1a和T1b为早期肿瘤，T2、T3及T4为晚期肿瘤;小于60岁视为低龄，大于等于60岁当作高龄。分析意外胆囊癌患者诊断和治疗情况，并行多因素分析影响长期生存的因素。对不同T分期和不同手术方式意外胆囊癌患者预后进行分析。

1.5 统计学分析采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。生存期的统计分析采用Kaplan-Meier法，检验结果采用Log-Rank检验。采用Cox多因素分析模型对影响长期生存的因素进行检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征患者的临床特征详见表1。意外胆囊癌患者的症状主要包括腹痛、发热。T1a期9例，均行胆囊切除术;T1b期20例，6例行单纯胆囊切除，14例行胆囊癌根治术;T2期16例，2例行单纯胆囊切除，14例行胆囊癌根治术;T3期4例，2例行单纯胆囊切除术，2例行胆囊癌根治术；T4期1例，行扩大胆囊癌根治术。术后并发症包括腹腔积液感染(5例)、肺炎伴胸腔积液(2例)、切口感染(2例)，对症治疗后恢复正常，未发生手术后死亡。

2.2 生存分析采用Log-rank检验，根治性切除对意外胆囊癌患者的预后有显著影响(χ2=10.36，P=0.001)(图1)。同样的方法显示不同分期的意外胆囊癌对患者生产率有统计学差异(χ2=12.26，P=0.001)(图2)。T1b期患者20例，6例患者不愿再次手术，只行单纯胆囊切除，14例患者行胆囊癌根治术。对于T1b期患者，胆囊癌根治术生存率明显优于单纯胆囊切除术(χ2=4.23，P=0.040)(图3)。

表1 意外胆囊患者的临床特征 [n(%)]

图1 手术方式对意外胆囊癌患者长期生存率的影响

图2 T分期对意外胆囊癌患者长期生存率的影响

图3 手术方式对T1b期意外胆囊癌患者生存率的影响

2.3 影响意外胆囊癌患者预后的多因素分析Cox模型分析显示，T分期(P<0.001)和根治性手术(P<0.001)是影响预后的独立因素。年龄(P=0.702)和性别(P=0.214)不是影响预后的独立因素(表2)。

表2 影响意外胆囊癌患者预后的多因素分析

3 讨论

在实际的临床工作中发现，意外胆囊癌的临床症状一般包括腹痛、发热和黄疸。这些临床表现和胆囊炎的临床表现相似，缺乏特异性。本研究中CA19-9异常仅占少数4/50(8%)，胆囊炎症也可造成CA19-9升高。此外，由于胆囊壁增厚是这两种疾病的在影像学上的共同特征，术前很难鉴别癌症和炎症。意外胆囊癌患者就诊时大多数处在疾病早期，影像学检查常常无法提示肿瘤可能。因此，我们建议常规剖开切除的胆囊标本进行大体检查。当发现胆囊粘膜异常、息肉、结节或肿瘤时，应行术中快速冰冻切片病理检查。如果术中及时诊断意外胆囊癌并进行恰当的治疗，可以避免患者遭受再次手术对身心的折磨，节约医疗资源[4]。但冷冻切片无法检查整个病变，有时很难将原位癌与再生上皮非典型性区分开。此外，据报道其诊断浸润深度的准确性仅为70%～86%[5]，因此，冰冻切片的诊断存在不确定性。尽管冷冻切片结果阴性，但一旦怀疑为癌症，应在手术后积极追踪石蜡切片的病理检查结果[6]。

对于术后病理提示意外胆囊癌的患者，外科医师决定是否应该进行再次手术是一个备受关注的问题。再次手术的目的是为了达到肿瘤的R0切除，R0切除直接影响着意外胆囊癌患者的长期生存[7-8]。我们的研究也证明，根治性手术显著改善了意外胆囊癌患者的预后。目前对意外胆囊癌再切除的指导原则仅基于T分期，对于T1a期患者建议单纯胆囊切除，对于T2、T3和T4期患者建议行根治性再切除[9]。为了达到R0切除状态，如果患者身体状况允许，建议患者积极手术治疗，以达到更好的疗效。然而T1b期患者的意外胆囊癌的管理仍存在争议。一些研究表明T1b期意外胆囊癌患者行胆囊切除术预后良好[10]。然而另一些研究建议T1b期意外胆囊癌患者行胆囊癌根治术，以获得更好的生存获益[11]。我们的研究发现T1b期行胆囊癌根治术生存率明显优于单纯胆囊切除术。有文献报道约16%T1b期胆囊呈现癌淋巴结转移[12]。仅仅胆囊的胆囊切除，无法达到R0切除。这样的情况下，患者复发转移的可能性大大增加。在目前的情形，对于Tlb期意外胆囊癌患者，我们建议应行胆囊癌根治术。和其他肿瘤一样，意外胆囊癌也是一种异质性很强的疾病[13]。对T1b期患者，单纯考虑T分期决定意外胆囊癌治疗方案是欠妥的。越来越多的研究要综合考虑一些其他临床病理特征，来指导意外胆囊癌患者的进一步治疗方案[14]。最近，一种叫胆囊癌危险分层的预测模型被提出，它纳入了T分期、组织分化、淋巴血管侵犯和周围神经侵犯来判断意外胆囊癌的特性[15-16]。这些参数在初次胆囊切除术标本的病理分析中都是常规报道的，在再次切除前很容易获得，可以更好地对意外胆囊癌患者进行风险分层并指导治疗。开展高质量的对T1b期意外胆囊癌的治疗的研究仍然是很重要的。

目前，开腹或腹腔镜胆囊癌根治手术是否对预后有显著影响仍存在争议。在日本的指南中，由于腹腔镜胆囊切除术存在穿刺孔复发和腹膜种植的风险，所以对于术前诊断或怀疑为胆囊癌的患者，建议选择开放入路[17]。一些研究证明了手术方式与总生存率或疾病特异性生存率无关[12]。但考虑到胆囊癌患者年龄较大、再次手术腹腔粘连炎症较重及操作困难，本中心仍然采用开腹行胆囊癌根治术。从初次胆囊切除术到再次手术的时间间隔在不同的研究中有相当大的差异，时间范围在1到11个月之间[14]。在一项大型的多中心研究中，研究人员发现初次手术后4周内接受治疗的患者以及术后8周以上治疗的患者的预后较差，4～8周的窗口期治疗效果最好[18]。对于术后病理提示意外胆囊癌的患者，本中心建议患者术后1个月后再次入院评估进行病情评估决定下一步治疗方案。如果在第一次手术中发生穿孔，可能允许一段时间的观察，因为穿孔可能与较高的肿瘤传播风险和较差的生存率有关。

综上所述，肿瘤的早期诊断和根治性治疗对意外胆囊癌患者的长期生存非常重要。为了更好的预后，建议T1b期患者行胆囊癌根治术。