孕鼠肥胖对子代雄鼠早期肝脏脂肪代谢的影响和机制研究

祝峰 韩曙光 徐珂 滕懿群

母代肥胖会导致子代成年期肥胖、心血管疾病、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和脂肪性肝炎形成[1]。Baker[2]认为早期生活环境的改变会增加子代的表型和代谢紊乱风险。动物实验表明母体孕期肥胖、哺乳期高脂饮食会导致小鼠活动和进食节律改变，并会在小鼠成年后导致代谢异常，包括糖代谢异常、脂代谢异常、NAFLD等[3]。自噬是真核细胞特有的一种分解代谢过程，其在维持细胞能量代谢平衡、控制细胞器质量、细胞应激应答中发挥重要作用。研究表明，转录因子 EB（transcription factor EB，TFEB）在肝脏中增加可以调节溶酶体和自噬相关基因表达，进而诱导肝脏自噬表达的增加，从而有效改善肝脏脂肪变性[4]。此外，研究还发现去乙酰化酶3（sirtuin3，SIRT3）过表达可以导致锰超氧化物歧化酶的去乙酰化和活化，在耗尽细胞的超氧化物后实现自噬的抑制，促使肝脏脂滴的形成[5]。临床研究发现母代肥胖和母乳喂养方式改变会导致后代17岁时更容易发生NAFLD[6]，具体的发病机制尚不明确。Devarajan等[7]通过研究发现，早期宫内环境变化会使子代产生营养敏感记忆，通过自噬调节在晚年对子代肝脏代谢产生保护作用。对此，本研究提出假设，肥胖母鼠子代在早期会发生肝脏改变，并且自噬可能在其中发挥作用。目前肝代谢的研究主要集中在成年期，但是关于母代肥胖的子代早期肝脏脂滴形成易感性，及其与自噬之间的关系研究较少。因此，本研究通过高脂喂养构建肥胖母鼠模型，以探究母代肥胖及哺乳期高脂饮食对子代肝脏早期脂滴形成的易感性及可能的分子机制。……