眼内注射康柏西普与雷珠单抗对湿性年龄相关性黄斑变性的疗效

魏婷，王伟，谢鹏

(皖北煤电集团总医院眼科，安徽 宿州 234000)

湿性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-relatedmacular degeneration，nAMD)又称为湿性老年性黄斑变性，属于视网膜黄斑部的退行性病变，发病率与年龄密切相关，随年龄的上升呈升高趋势[1]。nAMD的发病机制较为复杂，目前认为脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的形成是导致nAMD患者视力降低的主要原因，而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)为调节新生血管生成和渗漏的重要因子之一，与CNV的形成密切相关[2]。近年来，临床上常应用抗VEGF药物治疗nAMD，雷珠单抗和康柏西普是两种最常用的抗VEGF药物，均可抑制病理性血管的生成，但对于两种药物对nAMD的治疗疗效仍存在较大的争议[3]。因此，本研究拟探究眼内注射康柏西普与雷珠单抗治疗nAMD的疗效及对患者视力、CMT和黄斑部外层视网膜管状结构(outer retinal tubulation，ORT)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年6月在皖北煤电集团总医院治疗的104例nAMD患者，根据患者自行选择药物的意愿将其分为康柏西普组和雷珠单抗组，每组各52例。康柏西普组中，男性29例，女性23例；年龄51～79岁，平均(68.24±5.19)岁；病程1～5个月，平均(2.86±1.04)个月；病眼52只。雷珠单抗组中，男性27例，女性25例；年龄50～81岁，平均(67.87±5.23)岁；病程1.5～5个月，平均(2.91±1.07)个月；病眼52只。两组患者在性别、年龄、病程方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者知情同意。纳入标准：(1)符合《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》关于nAMD的诊断标准[4]；(2)患者知情同意且签署同意书；(3)经眼部荧光血管造影或OCTA检查确诊为nAMD。排除标准：(1)严重心肝肾功能异常者；(2)其他视网膜病变患者；(3)青光眼患者；(4)已接受视网膜激光光凝治疗者；(5)已接受其他抗新生血管治疗者；(6)有黄斑前膜及黄斑裂孔者；(7)对本研究药物过敏者。

1.2 方法

两组患者均在术前2 d及术后1 d给予盐酸左氧氟沙星滴眼液(珠海联邦制药股份有限公司)、术前常规消毒、聚维酮碘溶液冲洗结膜囊，丙美卡因滴眼液(ALCON-COUVREUR，批号：H20160133)行表面麻醉，滴眼3次。

康柏西普组给予眼内注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)治疗，取无菌针头，抽取0.5 mg/0.05 mL康柏西普眼用注射液，更换药品专用注射针头，检查患者光感及眼压，于鼻上方或者颞上方角膜后缘3.5～4.0 mm后将针头垂直刺入，用显微镜确认针头位置，在针头进入玻璃体腔后注入药液，注射完成后拔出针头轻加压穿刺孔15 s，再次检查患者光感及眼压，应用无菌敷料包扎患眼，每月注射1次，注射3次后改为每季度1次，共治疗12个月。

雷珠单抗组给予眼内注射雷珠单抗(瑞士诺华制药有限公司，批号：S20170003)治疗，取无菌针头，抽取0.5 mg/0.05 mL雷珠单抗注射液，然后更换药品专用注射针头，注射方法同康柏西普组，每月注射1次，共治疗12个月。

1.3 观察指标

(1)随访：采用门诊复诊的方式对患者进行随访，随访时间为治疗后1个月、3个月及6个月，并行光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查，观察眼部病变改善情况。(2)治疗疗效：于治疗后3个月根据患者视力及黄斑中心视网膜厚度改善情况判断治疗疗效[5]。显效：最佳矫正视力提高≥2行，黄斑中心凹厚度变薄>60 μm，视网膜新生血管渗漏情况明显好转；有效：最佳矫正视力提高7个字母以上，黄斑中心凹厚度变薄40～60 μm，视网膜新生血管渗漏现象有所好转；无效：最佳矫正视力无变化或下降，黄斑中心厚度无变化或增加，视网膜新生血管渗漏无好转或增强。(3)OCT检查：应用德国蔡司Cirrus HD-OCT检查仪，采用内注视法进行检查，扫查患者眼部黄斑区，自动测定黄斑中心凹1 mm区域内的厚度，即为黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，并对黄斑中心凹浅层血管密度进行分析，观察OCT图像，统计ORT发生情况(即出现圆形或椭圆形强反射边界包绕弱反射空间结构)，观察两组患者治疗前及治疗3个月后的ORT形态变化。(4)比较两组患者治疗前及治疗后1个月、3个月的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)[6]、CMT、中心凹浅层血管密度及黄斑容积。(5)比较两组治疗前后血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及VEGF水平，采用免疫速率散射比浊法检测患者血清CRP水平；采用酶联免疫吸附法检测患者血清VEGF水平。(6)CNV改善情况：根据患者治疗3个月后CNV渗漏情况将其分为渗漏停止、减少、持续、增加、复发[7]，减少率=(停止例数+减少例数)/总例数×100%。(7)并发症：比较两组患者治疗期间眼内异物感、球结膜下出血等并发症发生率。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组治疗疗效比较

康柏西普组治疗总有效率高于雷珠单抗组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗疗效比较[n(%)]

2.2 两组ORT发生率比较

康柏西普组治疗1个月后ORT发生率低于雷珠单抗组(P<0.05)。见表2。

表2 两组ORT发生率比较[n(%)]

2.3 两组患者BCVA、CMT及黄斑中心凹浅层血管密度、黄斑容积比较

治疗后1个月，康柏西普组的BCVA值大于康柏西普组，CMT及黄斑容积小于雷珠单抗组，黄斑中心凹浅层血管密度低于雷珠单抗组(P<0.05)；治疗后3个月，两组的BCVA、CMT及黄斑中心凹浅层血管密度、黄斑容积比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者BCVA、CMT及黄斑中心凹浅层血管密度、黄斑容积比较

2.4 两组治疗前后CNV渗漏情况比较

两组CNV减少率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后CNV渗漏情况比较[n(%)]

2.5 两组治疗前后血清CRP及VEGF水平比较

康柏西普组治疗后血清CRP及VEGF水平低于雷珠单抗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清CRP及VEGF水平比较

2.6 两组患者术后并发症发生率比较

康柏西普组术后并发异物感、球结膜下出血各1例；雷珠单抗组术后并发异物感、一次性眼压过高、球结膜下出血各1例；两组患者并发症总发生率比较，差异无统计学意义(3.85%vs.5.77%，χ2=0.210，P=0.647)。

3 讨论

nAMD导致视网膜的色素上皮层渐进性萎缩，引起视网膜感光细胞萎缩丢失，使黄斑区表现为局部脱色素灶、玻璃膜疣及地图状萎缩，从而导致患者视力下降，甚至失明[8]。Chien等[9]研究指出，应用抗VEGF药物3+PRN方案治疗nAMD，可改善患者视力。康柏西普是一种基因工程重组人融合蛋白，可降低VEGF与受体的解离速率，减轻因视网膜渗漏而引起的炎症反应，减少细胞外基质附着力，抑制新生血管形成，并且其作用靶点相较于雷珠单抗多，对CC基因型患者视力改善效果较好，进而可提高治疗疗效[10]。本研究中，康柏西普组治疗总有效率高于雷珠单抗组，治疗后1个月的BCVA值大于雷珠单抗组，CMT及黄斑容积小于雷珠单抗组，黄斑中心凹浅层血管密度低于雷珠单抗组，说明眼内注射康柏西普可提高治疗疗效，改善患者视力，与Aydin等[11]研究类似。3个月后，两组的BCVA、CMT及黄斑中心凹浅层血管密度、黄斑容积对比无明显差异，表明两种药物治疗nAMD的远期疗效差异不大。

炎症反应过程会诱导玻璃膜疣的形成，为新生血管的形成提供分子环境，与新生血管的形成密切相关[12]。黄斑区视网膜色素上皮细胞的凋亡与年龄密切相关，随着年龄的增长，凋亡细胞的数量会随之增多，激发细胞内溶酶体系，降低RPE细胞吞噬、清除代谢产物的能力，残留的产物会作为慢性炎症刺激因子，诱导炎症反应，加重视网膜损害[13]。Hasler等[14]研究发现，较多炎症介质均可产生和释放促血管生成因子，促进新生血管生成，且与患者血清VEGF水平有关。康柏西普可阻断VEGF所有活性亚型而抑制新生血管形成，可减少黄斑水肿，降低新生血管渗漏，减轻因血管渗漏、水肿引起的炎症反应，并可降解细胞外基质，促进内皮细胞迁移而导致新生血管破裂，且其对VEGF的亲和力优于雷珠单抗，故其改善VEGF的水平强于雷珠单抗[15]。本研究中，康柏西普组血清CRP及VEGF水平低于雷珠单抗组，说明对nAMD患者给予康柏西普治疗，可降低VEGF水平，减轻炎症反应。赵晨皓等[16]研究指出，应用康柏西普治疗nAMD，可改善患者血清VEGF水平，与本研究结果基本一致。

nAMD的病因主要为脉络膜新生血管引起视网膜渗出、出血及瘢痕形成而导致视网膜色素上皮代谢功能衰退引起的，持续水肿会导致患者视网膜光感受器出现不可逆的损害，影响黄斑区结构[17]。邓吕红等[18]研究指出，应用康柏西普治疗湿性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，可改善患者黄斑区结构。康柏西普为抗VEGF药物，可降低毛细血管通透性，减少血管渗漏，进而可减轻视网膜水肿及色素上皮层的脱离，改善黄斑区局部结构。本研究发现，康柏西普组治疗1个月后ORT发生率低于雷珠单抗组，说明应用康柏西普治疗nAMD，可促进黄斑区结构恢复，与上述研究一致。另外，本研究发现，康柏西普组并发症发生率较低，说明对nAMD患者给予康柏西普治疗的安全性较高，与既往研究结果相同[19]。

综上所述，康柏西普治疗nAMD的近期疗效高于雷珠单抗，且能促进患者视力恢复，改善黄斑区结构，减少黄斑中心凹视网膜厚度，安全性较高。