β-内酰胺类联合大环内酯类药物治疗儿童社区获得性肺炎的有效性与安全性的Meta 分析

葛佳佳，张莹莹 （中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 210009）

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎[1]。儿童由于自身免疫力差，很容易受到病原菌感染而罹患CAP。其主要病因是由于病原菌的感染引起患者不适，抗感染治疗是CAP 患者主要的治疗手段。因此，选择合适的抗感染药物尤其关键。

以往的观点认为，治疗CAP 不能联合应用β-内酰胺类和大环内酯类，药理学角度解释为：作为繁殖期杀菌剂的β-内酰胺类主要通过干扰细菌增殖活跃期细胞壁的合成来杀伤细菌。然而大环内酯类作为快速抑菌剂，抑制细菌处于静止状态，影响β-内酰胺类的繁殖期杀菌作用，两者的药理作用机制相互矛盾，因此认为联合应用时临床疗效不佳。但在临床实践中我们发现，两类药物联用时表现出良好的疗效。β-内酰胺类与大环内酯类的联用治疗仍存有争议。虽然已有研究采用Meta 分析方法对CAP 患者的临床疗效与安全性进行了综合评价，但却没有专门针对易感染儿童CAP 的相关Meta 分析。笔者通过检索PubMed、CNKI 和VIP数据库，搜集使用β-内酰胺类联合大环内酯类药物治疗儿童CAP 的RCT 研究，按照纳入与排除标准筛选文献、提取相关数据，采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析，对儿童联合使用β-内酰胺类与大环内酯类药物的安全性与有效性进行探究，以期能够为临床儿童CAP 患者选择更好的抗感染方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本文纳入的均为RCT 研究。

符合国内外CAP 诊治指南诊断标准的儿童CAP 患者。

1.1.3 干预措施

试验组采用β-内酰胺类联合大环内酯类药物治疗，对照组单用β-内酰胺类药物治疗。

1.1.4 结局指标

①临床有效率。临床有效率 =（痊愈例数 + 显效例数）/总例数×100%。痊愈为临床症状、体征消失或基本消失，实验室检查指标恢复正常，无需继续使用抗生素治疗；显效为临床症状、体征明显缓解，实验室检查指标恢复正常，无需继续使用抗生素治疗。②发热消退时间。③肺部啰音消失时间。④不良反应发生率。

1.1.5 排除标准

①重复发表的文献；②无法提取数据的文献；③研究的对象为成人CAP 患者的文献；④非随机对照试验。

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1.2 文献检索

检索PubMed、CNKI、VIP 数据库，搜集使用β-内酰胺类联合大环内酯类对照单用β-内酰胺类治疗的非ICU 住院CAP 患者的RCT，检索时限均从建库截至2020 年7 月。 英文检索词为pneumonias、 children、 beta lactams、 penicillin、cephalosporin antibiotics、 cephamycin、 cefoxitin、carbapenems、 macrolides、 randomized controlled trial 等。中文检索词为社区获得性肺炎、儿童、小儿、大环内酯、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、β-内酰胺、青霉素、氨苄西林、头孢。

1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价

由两人按纳入与排除标准进行文献筛选和资料提取。文献资料提取使用Excel 软件。资料提取内容包括：第一作者、发表时间、题目、杂志名称、研究设计类型、样本量、干预措施的具体细节（药物名称、剂量、疗程、用法）、所评价的结局指标情况等。并对纳入的RCT 研究进行偏倚风险评估。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.3 软件进行统计分析。本研究所评价结局指标数据中，计量资料使用均数差与95%CI，计数资料采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，同时给出其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用I2=50 作为分界定量判断异质性的大小，I2＜50%不存在异质性，选择采用固定效应模型进行分析；I2＞50%存在异质性，采用随机效应模型进行分析。若各研究结果间存在统计学异质性，明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，Meta 分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共得到499 篇文献，经逐层筛选后，最终纳入13 篇文献[2-14]，其中，中文12 篇，英文1 篇。13 个RCT 共包括1 788 例患者，其中，单用β-内酰胺类组1 101 例，β-内酰胺类联合大环内酯类组687 例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入文献与纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

纳入文献的偏倚风险评价结果见表2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床有效率

13 篇文章[2-14]报道了β-内酰胺类联合大环内酯类的有效事件。采用χ2检验各研究间无显著异质性（P=0.05，I2=43%），采用固定效应模型进行分析，不做分组分析和敏感性分析。Meta 分析显示，β-内酰胺类药物与大环内酯类药物联合应用治疗儿童CAP 的有效率高于单用β-内酰胺类药物组，与对照组比较，差异有统计学意义(RR=1.11,CI=1.07～1.15,P＜0.000 01)，见图2。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本特征

2.4.2 退热至正常体温的时间

5 篇文章[4,6,8,13-14]报道了退热至正常体温的时间数据，Meta 分析显示，试验组儿童退热至正常的时间小于对照组，试验组的退热效果好于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.31, CI=-1.58～-1.05,P＜0.000 01)，见图3。

表2 纳入研究的偏倚风险评价

图2 两组临床有效率比较的Meta 分析

2.4.3 肺部啰音消失时间

5 篇文献[4,6,8-9,14]包括肺部啰音消失的时间数据，Meta 分析显示，试验组比对照组患者肺部啰音消失的时间短，差异有统计学意义(MD=-1.75, CI=-2.13～-1.37,P＜0.000 01),见图4。

2.4.4 不良反应率

7 篇文献[3,5-7,11-13]报道了药物的不良反应。采用χ2检验各研究间无统计学异质性（P=0.78，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析，无需做分组分析和敏感性分析。试验组与对照组的不良反应主要表现在胃肠道症状、皮疹，且均为轻度不良反应。试验组共451 例，35 例出现不良反应，不良反应发生率为7.8%；对照组共874 例，33 例出现不良反应，不良反应发生率为3.8%。两组间在不良反应发生率方面无统计学意义[RR = 1.37，95% CI(0.86，2.18)，P=0.19 ＞ 0.05]。结果见图5。

3 讨论

本研究对β-内酰胺类联合大环内酯类与单用β-内酰胺类药物治疗儿童CAP 患者的临床疗效及安全性的RCT 进行了Meta 分析。结果显示：①在临床有效性上，两组间差异有统计学意义，β-内酰胺类联合大环内酯类优于单用β-内酰胺类药物。②试验组降低体温的时间短于对照组；③试验组消除肺部啰音的时间短于对照组；④在临床安全性方面，不良反应的发生率和程度相当，两者差异无统计学意义。

图3 退热正常时间的森林图

图4 肺部啰音消失的时间森林图

图5 两组不良反应发生率比较的Meta 分析

本研究与孙寅田等[15]研究结果一致，但孙寅田等研究的是整个CAP 人群，本文研究的是针对儿童CAP 群体。由于本研究纳入的文献较少，且质量不高，故本研究存在不少局限性：①部分研究的对照组和试验组包含的样本少，而且一篇国外的文献和其余文献样本量差距很大，可能导致检验效能不足，影响分析结果的可靠性；②纳入的13 个RCT 中仅有一篇提到随机化方法，其余均没有详细描述，均未对随机方案隐藏的方法进行详细描述，可能存在选择性偏倚和实施偏倚；③仅涉及一篇国外文献，且国内的RCT 文章质量不高；④未检索到未发表或其他在研试验，不排除存在发表偏倚的可能性；⑤本文仅对β-内酰胺类与大环内酯类联用和单用β-内酰胺类药物进行用药安全性和有效性探究，未进行药物经济性评价。

综上所述，当前证据显示，在儿童CAP 患者中，联用β-内酰胺类与大环内酯类比单用β-内酰胺类临床疗效更优，改善症状和体征优于单用β-内酰胺组，且两者安全性相近。因受纳入研究数量和质量所限，本研究结论尚需进一步开展大样本高质量RCT 进行验证。