抗球虫药对全球家禽可持续生产的价值(综述)

雷廷

摘  要：球虫病是一种自限性疾病，普遍存在于家禽生产中，会对家禽肠道造成广泛的损害。每年全球由球虫病造成的经济损失估计为30亿美元。在饲料中添加抗球虫药一直是球虫病控制的主要手段。然而，由于抗微生物药物耐药性的广泛出现，人们对抗球虫药的安全性以及其对人和动物的健康和对环境的潜在影响提高了关注。为了研究抗球虫药的益处、风险和替代产品，本文对近期文献进行了全面回顾。市场上有几种球虫活疫苗，它们与抗球虫药联合使用时能恢复球虫对药物的敏感性，但是以下因素限制了它们的使用：成本增加，会增加家禽对细菌性肠炎的易感性，难以进行均匀一致的免疫，免疫力产生缓慢。目前，市场上也有多种替代产品，但它们没有直接的抗球虫作用，而且很少有研究证明这些产品具有稳定的田间功效。抗球虫药对消费者和环境的安全性由政府机构进行持续监控和评估。此外，目前缺乏证据表明抗球虫药的耐药性会引起公共卫生关注。本综述研究表明，在缺乏有效替代产品的情况下，抗球虫药的使用可以优化家禽生产，从而有益于生产可持续性的三个支柱，包括社会（家禽健康、福利和食品安全）、经济（生产效率）和环境。

关键词：球虫病;疫苗;抗球虫药;家禽

中图分类号：S852.72 文献标志码：C 文章编号：1001-0769（2021）01-0071-09

球虫病是一种会影响商业家禽生产的传染病，据估计每年可导致全球高达30亿美元的经济损失。该病会对家禽的肠壁造成广泛性损害，尽管许多感染呈亚临床型，没有明显的症状，但是仍会影响家禽的增重和饲料转化率，并会导致感染性卵囊排入周围环境。

控制球虫病的主要方法是在饲料中添加少量、精确的抗球虫药，同时配合严格的卫生和生物安全措施。自20世纪40年代末以来，抗球虫药就已用于预防家禽的球虫病。最初主要使用化学合成类抗球虫药，直到70年代发现离子载体类抗球虫药（在第1.4节中有进一步讨论）后，家禽球蟲病的控制才取得了重大进展。

近年来，微生物耐药性的广泛出现引起了人们对抗球虫药的安全性及其对人类和动物健康以及环境潜在影响的重视。此外，欧洲兽医联合会最近发布了一份立场文件，主张在欧盟范围内加强对抗球虫药的兽医监督。为了调查商业家禽生产中球虫病的现状以及抗球虫药的益处、安全性和替代选择，我们根据农业食品公共卫生系统评价方法指南对文献进行了全面综述。文献搜索在以下数据库中进行：CAB International、AGRICOLA和ISI Web of Knowledge，以访问经过同行评审的文献。文献纳入和排除标准是仅限于2006年以来发表的文章（具有最新出版信息的开创性文章除外），包含以英文、法文、西班牙文和葡萄牙文发表的文章，以及那些全球范围发行的文献。根据以下纳入标准，筛选所有搜索获得的文献摘要和标题的相关性：家禽生产中使用抗球虫药的所有文献，抗球虫药的法规和替代产品，抗球虫药的使用对食品安全、动物健康和福利的影响以及耐药性和可持续性方面的文献。对通过筛选且可获取全文的其他文章的相关性和研究质量进行进一步评估。还对同行评审的文章、灰色文献以及已发表文章的参考文献进行额外的临时搜索，以提取其他相关文献，并确保搜索字符串的全面性。在回顾文献的基础上，就抗球虫药的价值、安全性和未来使用提出了总结和建议。

1  球虫病及其防控措施

1.1 球虫病的特性

球虫病是由宿主特异性原生动物和艾美属寄生虫引起的疾病。它会影响各类动物物种，本文重点介绍的物种是家禽，尤其是肉鸡，因为这类动物是使用抗球虫药最多的物种。对家禽生产具有重大经济意义的球虫种类包括：堆型艾美球虫、巨型艾美球虫和柔嫩艾美球虫（黄羽鸡还包括毒害艾美球虫，译者注）。球虫的许多发育阶段发生在家禽体内或外部环境中。在宿主内，球虫发展成卵囊，然后通过家禽粪便排出。在环境中（通常在垫料中）并且在适宜温度和湿度条件下，这种卵囊会发展成孢子化卵囊。孢子化卵囊可感染其他家禽，并且非常有耐受性，在环境中通常能存活数月。包括卵囊形成和孢子化在内的生命周期大约为4 d～7 d。尽管许多感染呈亚临床症状，但球虫病的临床症状通常包括腹泻、生长速度下降、采食量和饮水量减少、产蛋量下降以及死亡率提高。

1.2 球虫病的发病率

艾美球虫的流行取决于许多因素，例如物种、宿主动物和周围环境。尽管目前尚无关于球虫病全球流行率的数据，但据估计它们普遍存在于全球家禽饲养环境中，其中临床球虫病发病率约为5%，亚临床球虫病发病率约为20%。不同国家进行的各种研究估计了鸡场和鸡群球虫病的患病率。例如，伊朗报告肉鸡场亚临床球虫病的患病率为75%（n=120个鸡场），堆型艾美球虫最流行（65.5%）。据报道，在罗马尼亚的一项研究中，肉鸡群和鸡场水平的患病率分别高达91%（n=23个鸡群）和92%（n=12个鸡场）。因此，有必要调查全球肉鸡的球虫病发生率，包括临床型和亚临床型。

1.3 球虫病的危害

据联合国粮食及农业组织称，到2050年，家禽产量预计将增加一倍多。这主要是由于与其他食品生产动物相比，家禽的饲料转化率更高，肉质更健康（低脂肪和高蛋白质含量）以及由此产生的更高的消费者需求;鸡肉的成本相对较低，且生产时间较快。有效控制限制生产的关键疾病，例如坏死性肠炎和球虫病，可大大降低鸡肉的生产成本。球虫病不仅会导致鸡死亡和生长受阻，还会降低肉和蛋白质的产量，并影响肉的感官特性。

1995年，仅在英国，球虫病导致的损失估计达3 900万英镑。在这一损失中，17.5%是由预防和治疗造成的，而80.5%是由增重下降和饲料转化率变差的亚临床效应引起的。还有人估计，在由球虫病造成的经济损失中，除了占比最大的生产损失外，主要是死亡造成的损失。由于自1995年以来抗微生物药物法规已经发生了变化，并且随着生产要素的改善和变化，有必要对当今球虫病引起的经济损失进行重新分析。

此外，在一些兽医独立于饲料生产商运营的地区，采用新的要求兽医处方使用抗球虫药的法规，可能会干扰用于球虫病控制的轮换计划，从而损害这些产品的功效。另外，对于家禽饲料厂而言，在物流方面也将面临巨大挑战。在世界某些地区，饲料厂不是为生产处方药饲料而设计或获得许可的（M Glatzl，个人沟通）。

3  抗球虫药的安全性

3.1 安全保证和可追溯性

在抗球虫药生产过程中建立安全保证和可追溯体系，以确保满足动物饲料链的安全标准，从而保证人类的食品安全。许多国家的立法者都鼓励在生产过程中制定良好的管理规范指南。例如，在欧洲，欧盟委员会第183/2005/EC号指令的第21条和第22条对此进行了表述，并据此制定了《欧洲饲料制造商指南》（European Feed Manufactures Guide，EFMC），以促进工业化生产配合饲料和预混料的良好操作规范。EFMC包含与饲料安全相关的元素，需要将这些元素纳入适用于配合饲料和预混料生产商的任何操作规范中。一些必需的元素包括：基于危害分析关键控制点的风险分析;完整的追溯系统，包括详细的记录保存程序;详细的采样计划，包括统一的采样方法和样品存储;投诉和召回程序;书面程序和审查程序。这些元素对饲料原料的采购、生产、储存、运输和分配至关重要。

3.2 肉制品中的化学药物残留和消费者健康

化学药品残留物被定义为“在施用或接触后的某个时间，特别是在屠宰时，在（动物）身体的一个或多个组织中存在的化学药物”。肉中的化学药品残留物可能会引起过敏反应，或具有药理或毒性作用，从而威胁人类健康。国际机构，如食品法典委员会（Codex），已建立所有国家都可以使用的MRL。许多国家也制定了本国的MRL监管程序，其定义为“从动物获得的食品中（由适当的管理机构接受的） MRL”。本文将在第3.3节中进一步讨论对MRL的监控。

一些研究报道了家禽体内残留抗球虫药的事实。家禽生产中如果使用抗球虫药，理论上无法获得零残留水平;然而，如果能够严格遵照休药期，则可以使药物的残留量低于最高残留限量，有效消除潜在的人为风险。

人们还担心抗球虫药交叉污染非目标饲料和组织。然而，正如欧洲食品安全局通过风险评估研究所确定的那样，这不太可能会威胁人类健康。许多地区以10 μg/kg的水平为动物组织中药物残留不合格限量。通过回顾动力学数据和组织分析，人们发现大多数被测抗球虫药的阳性样品发生率均低于2%，因此仍远低于每一种抗球虫药所需的超过ADI的摄入量。

3.3 监管机构和药残监测

为了确保商业生产上抗球虫药使用过程中的安全性和有效性，许多监管机构，例如欧洲委员会，都设有肉类药残监测系统。例如，建立食品和饲料快速预警系统，国家主管部门每天在平台上报告发现的有关危险产品的信息。同样，美国农业部通过定期检查肉类样品监测药残。这两个地区的相关管理部门都对任何违反安全残留限量的情况进行全面调查，所有有问题的禽类都会在流通链中扣留。欧洲食品安全局报告了2015年所有违规行为的结果摘要。根据这份报告，在从家禽抽取的所有样本中，只有0.1%的样本检测结果不合格（抗球虫药仅占该0.1%中的26%）。

3.4 微生物耐药性

3.4.1 寄生虫耐药性

长期使用抗球虫药导致球虫对所有市售抗球虫药产生耐药性。在某些情况下，例如喹诺酮类和吡啶類抗球虫药可以很快诱导球虫产生耐药性。在其他情况下，耐药性的发展需要花费数年的时间，如离子载体类抗球虫药，尽管有耐药性的现象出现，但对球虫病控制（的良好现状）并未产生很大影响，部分原因是耐药性允许滴漏性感染的发生，这对家禽产生免疫力很重要。例如，在英国的一家鸡场，当用癸氧喹酯控制球虫时，多种艾美球虫属的球虫都产生明显的耐药性，然而，并未发生临床球虫病，耐药性球虫的循环继续刺激宿主的免疫力，未发现对动物健康的不利影响。

在鸡笼中进行的体内抗球虫敏感性测试（Anticoccidial Sensitivity Testing，AST）被广泛用于试验研究中，以预测抗球虫药的功效。尽管AST通常用于测试球虫对化学合成类抗球虫药的耐药性，但是AST方法在预测离子载体类抗球虫药的功效时存在局限性。这些局限性是由于离子载体类抗球虫药拥有独特的作用机理，AST测试时常用大量球虫卵囊诱导感染，并且试验期很短，使家禽的免疫应答无法发挥作用。化学合成类抗球虫药具有非常特定的作用机制，常作用于生化代谢途径中的某个点，这使球虫会随着时间的推移产生抗性基因突变，从而绕过这一特定作用位点。相反，离子载体类抗球虫药具有非常广泛和复杂的作用机理，因此，研究认为其不会对球虫产生与化学合成类抗球虫药相同高度的选择性压力。在田间条件下进行的多项研究证明了离子载体类抗球虫药（如莫能菌素）的长期功效。

3.4.2 细菌耐药性

近年来，人们也对与离子载体类抗球虫药接触的细菌是否会产生耐药性产生了担忧。当前的研究正在调查离子载体类抗球虫药是否会使细菌产生耐药性，以及对离子载体类抗球虫药具有抗性的细菌是否有可能会发展出对人类医学中使用的抗菌药物的耐药性机制。离子载体类抗球虫药通过干扰离子运输系统导致球虫孢子死亡，艾美球虫对此作用敏感。但是，大多数革兰阴性菌不允许疏水性离子载体类抗球虫药物分子穿过其细胞壁，因此对离子载体类抗球虫药不敏感。这导致离子载体类抗球虫药对革兰阴性菌缺乏产生任何抗性的选择性压力。

革兰阳性菌（如肠球菌）的细胞壁对离子载体类抗球虫药的通透性较好，因此易受离子载体类抗球虫药的影响。Nilsson等（2012）发现，在对瑞典肉鸡中耐万古霉素肠球菌（Vancomycin-Resistant Enterococcus，VRE）的遗传多样性调查中发现，离子载体类抗球虫药的敏感性略有下降，在某些情况下甲基盐霉素随万古霉素耐药性转移。这是基于以下观察的结果：在某些情况下，可转移的粪肠球菌质粒既赋予了万古霉素抗性，又降低了其对甲基盐霉素的敏感性。一个编码转录调节蛋白，ATP结合蛋白和ABC转运蛋白（ATP-Binding Cassette transporter）通透酶的基因盒决定簇也得到了该研究小组的初步确定，该决定簇会影响细菌对对甲基盐霉素的敏感性。但是，挪威研究人员发现，在使用不同的培养基时，这些基因的存在不会改变细菌的敏感性。瑞典研究人员发现敏感性降低的幅度很小，含有这些基因的菌株的最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）与野生型菌株的MIC重叠。肠球菌并未形成对甲基盐霉素的真正抗性。此外，在瘤胃培养以及使用暴露于莫能菌素的牛体内分离物的研究也调查了使用离子载体类抗球虫药对肠球菌耐药性发展的潜在影响，但未发现任何对离子载体类抗球虫药耐药的肠球菌分离株。在感染肠球菌的肉鸡分离物中也报告了类似的结果，这些鸡采食了各种日粮添加剂，包括离子载体类抗球虫药。研究人员得出的结论是，日粮添加剂与人类医学相关的抗性基因的发展之间没有相关性。

3.5 环境

由于检测方法的进步和对环境污染的日益关注，最近有研究调查了抗球虫药在土壤和地表水中的潜在毒性作用。减少家禽生产中环境污染的现行做法包括在施粪后通过添加土壤来减轻粪便中抗球虫药的任何潜在毒性水平。同样，稀释粪肥已被证明可以最大限度地减少进入地表水的药物量。在施粪前对粪便进行堆肥可进一步降低环境污染的风险。

考虑到离子载体类抗球虫药的作用机理及其对阳离子跨细胞膜运输的影响，研究人员曾推测它们可能会通过镉和铅的生物蓄积对陆生无脊椎动物产生潜在影响。有关莫能菌素和拉沙洛西对木虱、跳虫和肠线虫影响的试验研究表明，受离子载体类抗球虫药污染的粪肥在自然条件下不太可能对这些无脊椎动物产生此类影响。同样，在评估莫能菌素对水生植物的毒性作用时，McGregor、Solomon和Hanson（2007）在调查莫能菌素对漂浮和浸没的淡水植物的影响时，与未暴露的对照生物几乎没有统计学意义上的显著差异。

4  抗球虫药对家禽可持续生产的价值

抗球虫药的使用有利于可持续发展的三个支柱，包括社会、经济和环境，从而或优化家禽生产。

4.1 社会可持续性

4.1.1 动物健康和福利

预防性使用抗球虫药会对家禽的肠道健康产生有益的影响，因为球虫病会严重改变肠腔中的微生物环境，中断消化过程，并引起广泛性组织损伤（肠道病变），如果不及时治疗会导致家禽死亡。许多球虫感染呈亚临床型，因此很难在疾病发展恶化、动物福利问题显现以及球虫卵囊排出引起其他鸡感染之前对其进行诊断和恰当的治疗。此外，球虫病的病史使鸡更容易受到沙门菌病和坏死性肠炎等其他疾病的影响。沙门菌病主要代表食品安全问题，在人类上会引起严重的食源性疾病，并且在发展中国家和发达国家都显示出相当大的全球疾病负担。坏死性肠炎对鸡群非常有害，由于其突然和严重的发作以及诊断的挑战，常常导致感染鸡出现很高的死亡率。Lanckriet等（2010）测试了离子载体类抗球虫药对坏死性肠炎的预防作用，发现与非药物对照组相比，日粮中添加拉沙洛西、盐霉素、甲基盐霉素和马杜霉素能显著减少坏死性肠炎发病鸡的数量。

抗球虫药进一步减轻了与湿垫料有关的动物健康和福利问题。人们认为球虫病是造成垫料潮湿的主要病因，因为它会导致粪便排泄增加。与肉鸡生产系统中垫料水分增加有关的主要问题之一是足垫炎（燃脚），它表现为足垫皮肤溃疡和纤维组织变黑。潮湿的垫料还会引起跗关节肿胀、胸囊肿、采食量降低和营养不良。此外，湿垫料还是食源性人畜共患病原体（如沙门菌）的理想生长环境。

4.1.2 无抗生素生产

随着人们对抗生素耐药性的关注日益增加，研究人员和生产者对无抗生素生产和替代产品的研究和消费需求也在增加。尽管这种生产看起来似乎可以消除病原体的耐药性问题，但它对动物的健康和福利、环境以及经济效益都有必然的影响。

Gaucher等（2015）研究了无抗生素生产对动物生长性能、肠道健康和微生物含量的影响。这种无抗生素生产方式包括不使用含抗菌药和抗球虫药的日粮来饲养鸡，在孵化场使用以精油为基础的替代品和球虫疫苗免疫。研究人员发现，无抗生素生产方式使垫料含水量显著增加，并增加亚临床肠炎和坏死性肠炎的发生率。Salois等（2017）也发现，与传统生产方式相比，无抗生素生產中发生角膜灼伤、燃脚和气囊炎的风险更高。不使用抗生素会导致鸡对球虫疫苗的依赖，但疫苗有其局限性，正如第1.5节所述。

4.2 经济的可持续性

如第4.1.1节所述，抗球虫药对动物健康和福利有许多好处，它可以降低动物的发病率和死亡率。因此，用抗球虫药进行生产只需饲养更少的鸡即可满足当前的全球肉类供应。此外，不使用抗生素或抗球虫药生产的每吨饲料的成本较高，因为需要在日粮中添加多种替代产品或营养品（例如益生菌、有机酸和疫苗）来促进家禽的肠道健康，从而产生额外成本，以替代抗球虫药和抗生素的功能。此外，利用无抗生素生产系统饲养的家禽通常需要更高质量和更易消化的蛋白质和脂肪来源，以替代在常规环境中使用的更具成本效益的饲料原料，例如禽类脂肪和禽肉粉（M Salois，个人交流）。家禽生产者增加的生产成本可能会导致禽肉价格上涨，从而对普通消费者产生影响，这对当今的市场需求而言，不用抗球虫药的生产对大部分消费者来说是负担不起的。

4.3 环境的可持续性

使用抗球虫药可以进一步降低肉鸡生产对环境的影响，并通过优化饲料使用效率和减少粪便来改善环境的可持续性。考虑到肉鸡生产的价值链，饲料的供应是迄今为止最重要的能源使用和排放的来源。在预测美国肉鸡生产生命周期对环境的影响的评估中，Pelletier（2008）发现，“饲料供应在供应链能源使用量中占80%，在温室气体排放量中占82%，在臭氧消耗物排放量中占98%，在酸化排放量中96%，以及在富营养物排放量中占97%，与从孵化场到鸡场的家禽生产相关”。通过预防动物疾病和死亡，抗球虫药的使用对家禽饲料具有稳定作用，可减少饲料生产对环境的负面影响。

此外，与100%无抗生素生产相比，停用非人医重要的抗菌药，不使用人医上重要的抗生素，但仍允许使用离子载体类抗球虫药的商业家禽生产系统在经济和环境上更具可持续性。这是通过减少饲料、土地和水的使用，以及减少粪便排放和降低整体生产成本来实现的。

5  总结和建议

通过总结最近的文献，很明显在现代家禽生产中使用抗球虫药作为球虫病的预防措施是一种很有价值的方法。通过预防全球家禽养殖场中常见的由球虫引起的疾病，抗球虫药是动物健康和福利的主要贡献者。离子载体类抗球虫药的发现使家禽业在疾病预防、生产效率的提高和环境的可持续性方面取得了重大进展。如果不继续使用这些产品，将无法满足人口增长对家禽产品消费需求的预期增长。如果禁止或限制抗球虫药在家禽生产中的应用，生产者的经济效益、消费者持续获得负担得起的和安全的家禽产品、环境的可持续性以及家禽的健康和福利都将受到影响。

有证据表明，监测药物残留、建立安全的残留物限量以及评估环境污染的风险且得到安全有效管理，确保了使用抗球虫药生产的家禽产品的安全。虽然人医上重要的抗菌药导致的微生物耐药性是公认的公共卫生问题，但根据现有证据，抗球虫药并不属于此类，也未助长该问题。此外，限制抗球虫药的使用会提高肉鸡肠道疾病的发病率，增加人医上重要的抗菌药的使用量。因此，未来有关使用抗球虫药的立法变化应考虑公共卫生问题、经济和环境的可持续性以及动物健康需求之间的平衡。

原题名：The value of anticoccidials for sustainable global poultry production（英文）

原作者：Stefanie Kadykalo等