姜黄素联合曲克芦丁对急性重症胰腺炎患者的临床疗效

刘 宇，王 清，严 苹

（1乐山市人民医院肝胆胰外科，四川乐山 614000；2西南医科大学附属医院消化内科）

急性胰腺炎是由于胰酶提前激活，引起自我消化及周围组织的化学性炎症反应导致多器官功能衰竭。随着现代生活模式改变，发病率逐年上升，虽然急性胰腺炎总体病死率较以前有所下降，但重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)却居高不下，可高达40%以上[1]。肠道黏膜屏障功能紊乱与炎症反应的级联放大是重症胰腺炎的主要发病机制。临床研究发现，姜黄素具有多种药理作用，可通过下调TGF-β1与NF-κB通路发挥抗炎、抗应激、抗缺血损伤及促进黏膜愈合等作用[2]。同时，曲克芦丁能降低毛细血管的通透性与促进新血管生成，具有抗炎、镇痛、改善微循环等重要的意义[3]。因此，姜黄素联合曲克芦丁治疗具有独特的疗效，可提高患者的临床疗效，为临床治疗提供理论参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年2月至2020年2月于乐山市人民医院肝胆胰外科就诊的84 例重症急性胰腺炎患者为研究对象。所有病人均符合《中国急性胰腺炎诊治指南（2013，上海）》的诊断标准[4]。排除标准[5]：合并其他脏器严重疾患，肿瘤及不配合调查。根据随机表分为观察组和对照组各42 例，男49 例，女35 例，平均年龄（37.7±4.5）岁；BMI（23.4±3.1）kg/m2。

1.2 治疗方法

对照组参考指南[4]中治疗方案进行。观察组在此基础上，加用姜黄素制剂85 mg/kg（浙江药业有限公司，国药准字Z20170064），曲克芦丁18 mg/kg（山西亚宝药业集团，生产批号079848），两组疗程均为1周。

1.3 观察指标

临床疗效（肠鸣音恢复和首次排气排便时间以及住院日程）、炎症指标（内毒素、D-乳酸变化、IL-10、IL-6、TNF-α及CRP水平）、肠道菌群（收集两组患者粪便进行细菌培养，采用平板活菌计数法进行乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、肠球菌细菌计数）等的变化。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的一般情况

两组患者的性别、年龄、体重指数差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者的一般情况（）

表1 两组患者的一般情况（）

2.2 两组患者治疗后临床症状改善情况

治疗后，观察组较对照组肠鸣音恢复和首次排气排便时间、及住院日程均明显缩短（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗后临床症状改善情况（）

表2 两组治疗后临床症状改善情况（）

2.3 两组患者治疗前后炎症水平比较

两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α、CRP等指标比较，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清炎症水平的差值的比较（）

表3 两组患者治疗前后血清炎症水平的差值的比较（）

2.4 两组患者治疗前后肠道屏障功能的比较

两组患者治疗前后血清内毒素、D-乳酸指标比较，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血清肠道屏障功能的差值的比较（，pg/mL）

表4 两组患者治疗前后血清肠道屏障功能的差值的比较（，pg/mL）

2.5 两组患者治疗前后肠道菌群数量的比较

两组患者治疗前后肠道菌群数量比较，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后肠道菌群数量的差值的比较（，pg/mL）

表5 两组患者治疗前后肠道菌群数量的差值的比较（，pg/mL）

3 讨论

随着现代生活饮食结构的变化，急性胰腺炎成为临床常见的急腹症之一，其致病原因复杂多样，目前高脂血症、胆道结石与饮酒成为主要的病因。起病时，胰腺局部组织发生化学性消化，使胰酶被激活，可促炎症细胞及炎性因子大量激活[6-7]，对于重症急性胰腺炎(SAP)患者可产生级联放大的瀑布效应，引起胰腺缺血坏死，危及患者生命。相关研究表明［8-9]，高炎症水平可使肠黏膜丧失结构完整性，导致肠道通透性增高以及吸收功能障碍；同时，引起血管内皮损伤，造成微循环障碍，加重肠黏膜通透性，继发细菌和内毒素移位、全身炎性反应，是多器官功能衰竭的主要原因，极大增加患者病死率[10-11]。

姜黄素广泛的应用价值已在动物实验中证实，不仅可抑制氧自由基、抗炎、抗感染，还能发挥促进微循环灌注、降血脂、保肝等多种作用[12]。研究发现[13-14]，姜黄素可通过抑制TGF-β1 和NF-kB 的表达，上调NO水平，改善血管内皮收缩功能；同时，能下调p38MAPK 及相关转录因子的表达，减少TNF-α与白细胞介素释放及炎症细胞浸润，从而控制炎症反应和减轻胰腺与肠道粘膜屏障的损伤，有助于清除肠道内毒素[15］。曲克芦丁能显著增加功能性毛细血管密度，改善微循环，防止缺血再灌注损伤，促进肠道黏膜屏障恢复[16］。此外，通过提高细胞结构的稳定性，改善肠黏膜紊乱，有效控制内毒素水平和炎性介质水平，降低死亡率[17］。

大量研究报道，SAP患者伴随异常的炎症反应，其在病情进展中占据重要的作用。TNF-α在胰腺炎发展中，可与淀粉酶、脂肪酶互相作用，介导胰腺组织损伤，还能激活多种炎症因子[18]。IL-6是参与机体炎症反应的重要介质，通过增加血管的通透性、活化补体等引起级联放大的炎症反应，同时会促进TNF-α分泌，加重机体损伤。CRP 作为急性反应性蛋白，是一种炎症标志物，能激活补体及吞噬细胞，其水平的高低与胰腺炎严重程度及预后相关。本研究结果显示，经治疗患者血清CRP、TNF-α及IL-6均降低，但观察组的效果更佳，提示姜黄素联合曲克芦丁能显著抑制细胞因子与炎症介质的释放，使药效增强，进而缩短机体康复时间。

肠道屏障功能障碍与菌群结构失衡被认为是胰腺炎继发感染的重要因素[19]，能显著增加并发症发生和死亡的风险。急性胰腺炎时由于胰液分泌不足、肠道积气和抑酸剂等应用，导致肠道内环境紊乱，而肠道菌群与其寄居的内环境是一个整体，使正常人体肠道内丰度较低的大肠杆菌和肠球菌等革兰阴性杆菌大量增殖，而双歧杆菌和乳酸菌受到抑制[20]，前者可产生内毒素，当肠黏膜屏障受损时可释放入血形成内毒素血症，与患者死亡密切相关。D-乳酸是肠道固有细菌发酵的代谢产物，肠道发生损伤使黏膜通透性增高，导致D-乳酸在血清中的含量升高，其水平的高低能够反映肠黏膜破坏的程度。本结果表明，患者联合应用姜黄素与曲克芦丁明显降低血清内毒素及D-乳酸水平，维持肠道菌群稳态，促进肠道功能恢复[21]。分析其原因可能是，姜黄素与曲克芦丁的联合，广泛减少肠道通透性，改善机体循环灌注，增加益生菌含量而降低有害菌群的定植，防止肠道菌群易位感染的可能。

4 结论

急性胰腺炎在多因素共同作用下，发病迅疾、病情进展快、并发症多且死亡率高，不仅大量炎症因子进入血液，产生“瀑布样效应”，而且肠道屏障功能受损，是继发感染与加重死亡的主要原因。因此，早期调节炎症水平、保护肠道功能是控制疾病进展的关键。姜黄素联合曲克芦丁对急性重症胰腺炎有重要的意义，可降低恶性事件发生的风险，改善预后。