嘌呤核苷酸代谢相关基因缺陷所致疾病的研究进展

王晨　惠晓艳　朱克强　张芳　许超

【摘 要】 尿酸是嘌呤核苷酸代谢的最终产物，当嘌呤核苷酸代谢紊乱时，可导致尿酸水平的异常。嘌呤核苷酸在人体内代谢的过程分为合成代谢及分解代谢，多种酶参与了代谢的过程。当编码这些酶的基因缺陷时，会导致患者发生先天性酶异常症，患者的临床表现各异。由于发病率较低，且临床上难以开展相关基因检测，临床诊断嘌呤核苷酸代谢相关基因缺陷所致疾病容易漏诊误诊。整理近年来临床个案及相关研究报道，就嘌呤代谢相关基因缺陷所致疾病的临床主要症状及相应的治疗手段进行综述，旨在为临床鉴别诊断和治疗提供帮助。

【关键词】 尿酸;嘌呤代谢;核苷酸;基因;酶;研究进展;综述

尿酸是人体内细胞代谢及饮食来源的嘌呤核苷酸代谢的最终产物，嘌呤核苷酸代谢紊乱会直接导致血尿酸水平的异常。痛风是一种常见的嘌呤核苷酸代谢紊乱导致的临床疾病，血清中尿酸盐浓度与痛风的发作具有明显的正相关性[1]。当血液中尿酸水平持续升高，过饱和的单钠尿酸盐结晶（MSU）沉积在关节、肾脏或者其他组织中，导致了痛风的发生[2]。

嘌呤核苷酸在人体内代谢过程可分为合成代谢及分解代谢。嘌呤核苷酸的合成代谢途径主要有两条：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位等简单物质，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径;②细胞利用嘌呤核苷酸分解产生的嘌呤碱基重新合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径。嘌呤核苷酸的分解代谢是指嘌呤核苷酸在酶的作用下分解成碱基和1-磷酸核糖。嘌呤碱基既可以参与嘌呤核苷酸的补救合成途径，也可以在酶的作用下进一步生成尿酸。

在嘌呤核苷酸的合成及分解代谢过程中，涉及多种酶的参与，其中临床研究较多的酶包括磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）、腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）及黄嘌呤氧化酶（XO）等。当编码这些酶的基因缺陷时，会导致患者发生先天性酶异常症，患者的临床表现各异。由于发病率较低，且临床上难以开展相关基因检测，临床诊断嘌呤核苷酸代谢相关基因缺陷所致疾病时容易漏诊误诊。笔者整理了近年来的临床个案及相关研究报道，就嘌呤代谢相关基因缺陷所致疾病的主要临床症状及相应的治疗手段进行综述，旨在为临床鉴别诊断和治疗提供帮助。

1 HGPRT基因缺陷

HGPRT是嘌呤核苷酸补救合成途径中的重要酶[3]。HGPRT主要功能是将次黄嘌呤转化为次黄苷酸（IMP），将鸟嘌呤转化为鸟苷酸（GMP），同时IMP和GMP可以反馈抑制磷酸核糖焦磷酸合成1-氨基-5-磷酸核糖。编码HGPRT酶的基因HPRT1位于X染色体长臂（Xq26.1）上[4]，该基因缺陷时，HGPRT酶产生减少，进而导致IMP和GMP生成减少、嘌呤合成增多，同时对PRRR合成1-氨基-5-磷酸核糖的抑制功能减退，最终导致尿酸生成过多形成高尿酸血症。自毁容貌综合征亦称Lesch-Nyhan综合征、莱施-尼汉综合征、雷-尼综合征（LND），是一种伴性隐性遗传的先天性代谢病，与HGPRT活性严重或完全丧失有关。HPRT1基因的突变方式主要包括缺失突变、剪切突变、无义突变，及重复突变等。有大样本数据分析提出，编码区的缺失突变是最常见的突变类型，与LND严重的临床症状密切相关[5]。LND的特征包括高尿酸血症及其并发症、运动障碍（肌张力异常、舞蹈病样动作和痉挛）、智力障碍和自伤行为[6]。当HGPRT活性仅部分丧失时，患者的临床表现可无自伤行为，被称为HGPRT相关性高尿酸血症（HRH）。LND发病早，进展迅速，儿童期并发痛风者可能发展为严重的残疾，各关节均可受累。约半数患者四肢关节有痛风石，可致关节强直，甚至被迫卧床，常因感染或肾衰竭而死于青春期以前，故成人患此病极为罕见[7]。HGPRT缺乏导致神经和行为异常的机制尚不清楚。国外有研究表明，LND是由基底节区回路异常，特别是多巴胺能神经元的功能障碍引起的[8-9]。对LND患者进行尸检时发现，基底神经节中至关重要的神经递质多巴胺减少了60%～80%[10-12]。在HGPRT缺乏的动物和细胞模型中也同时观察到多巴胺能通路的功能障碍[13]。SCHRETLEN等[14]对21例LND成人患者和33例健康者进行对比研究发现，LND患者脑白质减少的区域和神经行为异常的区域一致，提示LND患者神经行为异常还可能与脑白质减少有关。在LND的治疗方面，国外有口服巴氯芬和苯二氮卓类药物治疗的报道，结果显示，上述药物仅能控制患者的阵挛和痉挛，肉毒杆菌毒素也可以用来治疗LND患者颈部或四肢肌张力障碍[15]。总体而言，LND目前尚缺乏有效的治疗方法，防止自残、减少伤害是临床主要的治疗目标[16]。使用别嘌醇及嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）等减少尿酸生成的药物可降低LND患者的血尿酸水平，从而减少患者痛风石的产生及肾脏损伤的发生[17]。

2 APRT基因缺陷

APRT和HGPRT同样是嘌呤核苷酸补救合成途径中的重要酶，APRT主要功能是將腺嘌呤转化为腺苷酸[18]。APRT酶基因突变可导致APRT缺乏，引起一种罕见的常染色体隐性代谢紊乱的疾病，即腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症（adenine phosphoribosyltransferase deficiency，APRTD）[19]。APRTD患者的腺嘌呤被XO氧化为难溶性和具有肾毒性的衍生物——2，8-二羟基腺嘌呤（2，8-DHA）[20]，可导致肾小管内结晶沉淀和尿路结石的产生，并最终引起肾功能衰竭[21]。在所有报道的APRTD患者中，至少15%已经到达了肾衰竭终末期[22]。导致该疾病的突变基因被分为两种：Ⅰ型APRT和Ⅱ型APRT，其中Ⅱ型APRT缺乏症主要见于日本[23-25]。目前，全球大约有300余例关于APRTD的个案报道，其中2/3以上来自于日本。APRTD没有统一的诊断标准，VALAPERTA等[26]采用红细胞中APRT活性下降、尿沉渣及肾活检检出

2，8-DHA晶体、24 h尿标本中腺嘌呤水平的测定及APRT基因测定作为诊断标准。临床上早期使用别嘌醇同时配合低嘌呤饮食治疗可以有效地防止

2，8-DHA结石形成，并可改善患者的肾功能[27]。与别嘌醇同为黄嘌呤氧化酶抑制剂的非布司他同样也被报道能够减少2，8-DHA结石的形成[28]。EDVARDSSON等[29]进行了一项别嘌醇和非布司他对APRTD患者2，8-DHA结石排泄影响的临床研究，结果发现，常规剂量的别嘌呤醇和非布司他均可显著降低APRTD患者的尿DHA排泄量，其中非布司他每日80 mg疗法对降低DHA排泄的作用优于别嘌醇每日400 mg疗法。因为增加XO抑制剂的剂量可以显著减少2，8-DHA的排泄并从而改善肾功能，EDVARDSSON等[29]认为，未来的研究方向是进行更大剂量别嘌醇（每日600～800 mg）的研究。

3 XO基因缺陷

在嘌呤代谢的最后阶段，XO催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤，再进一步催化生成尿酸。XO基因缺陷会导致遗传性黄嘌呤尿（HX）。该病的特征是血尿酸浓度极低或无法检出，同时尿液中黄嘌呤浓度过高导致黄嘌呤结石[30]。HX的发病率目前尚不明确，迄今为止大约有150例个案报道[31]。多个个案报道对患者进行靶向基因测序均表明HX相关基因发生了复合杂合突变[32-33]。HX目前大致分为3型：1型HX是定位于染色体2p23.1[34]上的XO基因缺陷导致的单纯XO缺陷[35]，2型HX是XO和醛氧化酶（AO）的双重缺乏[36]，3型HX是钼辅因子缺乏症所致的XO、AO及亚硫酸盐氧化酶的共同缺乏。临床上约50%的HX患者出现血尿、肾绞痛、蛋白尿、尿路结石，甚至急性肾衰竭，极少数患者会出现黄嘌呤沉积在肌肉或关节中会导致肌病和关节病[30]。HX的诊断过去往往采用别嘌醇负荷试验以及小肠及肝脏的活检，MRAZ等[37]提出了新的安全无创的诊断方法：第1步进行血清中尿酸和黄嘌呤的测定，第2步用尿代谢组学方法对HX进行分型，第3步进行基因测定证实诊断。目前，临床上仍没有HX的治疗方法。由于黄嘌呤的溶解度不受尿pH值的影响，所以碱化尿液没有作用。低嘌呤饮食和大量液体的摄入对缓解病情有一定的帮助。

4 其他基因缺陷

葡萄糖生成和糖原分解过程中的关键酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）基因突变，会导致人类Ⅰ型糖原贮积症（glycogen storage disease typeⅠa，GSD-Ⅰa），临床表现为空腹低血糖、肝大、高脂血症、高尿酸血症等[38]。卢超霞[39]对27例GSD-Ⅰa患者进行G6PC基因编码测序发现，G6PC基因发生了14种突变，包括错义突变、无义突变、小的缺失突变，及剪切位点突变等，其中c.648G > T是最常见的突变（19/27，70.4%）。嘌呤核苷酸从头合成途径中的关键酶PRS的PRS1基因突变导致痛风及高尿酸血症的同时，有时也会导致神经系统障碍（感音神经性耳聋）[40]。以上疾病，血尿酸升高往往不是患者主要的临床表现，治疗方面主要是治疗原发病，控制血尿酸，减少并发症的发生。

5 小 结

尿酸代谢相关酶基因缺陷所致疾病在临床上属于罕见遗传病，加上基因编码测序技术在临床难以广泛开展，目前相关疾病报道较少，临床上更需要多加关注和鉴别。

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收稿日期：2021-02-23;修回日期：2021-03-15

作者单位：1.南京中医药大学，江苏 南京 210023;2.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028

通信作者：张芳 江苏省南京市栖霞区红山路十字街100号，zhangfang-doctor@163.com，（025）85639244