多中心骨巨细胞瘤伴恶变1例

李 兰，宫丽华，邓志平，孙晓淇，张 铭，丁 宜

患者女性，15岁。2017年7月因右膝关节活动后疼痛3个月余，肿胀1个月入院。X线示右股骨远端及胫骨近端骨质破坏(图1)，骨扫描提示除上述2个病灶外，骨骼其他部位也有放射性物质浓聚。遂行PET-CT检查：右髋臼、右股骨远端、右胫骨近端、左股骨近端、左腓骨头异常代谢活跃。当地医院行右侧胫骨上段、股骨下段穿刺活检，病理提示骨巨细胞瘤，遂转入我院。病理会诊结果提示：病变组织形态多样，有骨巨细胞瘤结构，也有活跃的成骨性病变，建议再取活检。临床根据患者骨破坏程度，于2017年8月行右股骨远端及右胫骨近端全膝切除及关节置换术，其余部位病变随诊观察。术后患者按医嘱复查，2018年1月11日复查骨扫描提示患者左腓骨近端病变进展，临床行“左腓骨近端病灶全切术”。

病理检查眼观：第1次手术标本，右股骨远端及右胫骨近端切除标本，右股骨远端髓腔内见灰白色质硬肿物，大小8.5 cm×4.0 cm×4.0 cm，局灶灰黄色质软，界不清，局灶累及骨皮质，未形成明显软组织包块；右胫骨近端髓腔内见灰白色鱼肉样肿物，大小7.5 cm×6.0 cm×4.0 cm，质韧，累及骨皮质并形成明显软组织包块。第2次手术标本，左腓骨近端部分切除标本，髓腔内见灰白色质硬肿物，大小4.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，界不清，小灶累及骨皮质。镜检：第1次手术标本，右股骨远端病变以成骨为主，新生骨不规则，新生骨之间为增生的具有轻度异型性的梭形细胞，另有一些区域以无明显异型性的纤维细胞为主并伴有较多泡沫样组织细胞；右胫骨近端的病变以增生的单核细胞为主，其间较均匀地散在多核巨细胞。第2次手术标本，病变可见成骨区及富细胞区(图2)，成骨区为不规则成骨，成骨之间为具有轻度异型性的梭形细胞，与右股骨远端病变类似，富细胞区以增生的单核细胞为主，其间较均匀地散在多核巨细胞，与右胫骨近端病变类似。这两部分之间存在过渡区域，为增生的无明显异型性的纤维细胞及泡沫样组织细胞。免疫表型：右股骨远端H3.3、CD163、p16、STAB2(+)，Ki-67增殖指数为20%；右胫骨近端H3.3、CD163(+)，p16、STAB2(灶+)，Ki-67增殖指数为30%。左腓骨近端成骨区H3.3(图3)、CD163、p16、STAB2(+)，Ki-67增殖指数为20%；富细胞区H3.3、CD163、p16、p63(+)，Ki-67增殖指数为10%。H3F3A基因突变检测：右股骨远端H3F3A野生型；右胫骨近端H3F3A G34W核苷酸由GGG突变为TGG；左腓骨近端H3F3A野生型。

②③

病理诊断：第1次术后病理诊断(右股骨远端)低级别骨肉瘤，(右胫骨近端)骨巨细胞瘤。第2次术后病理诊断为多中心骨巨细胞瘤(multicentric giant cell tumor, MGCT)伴恶变，恶变成分为低级别中心性骨肉瘤。

讨论骨巨细胞瘤是一种常见的具有局部侵袭性，偶见转移的原发骨肿瘤，约占原发骨肿瘤的5%，但一些亚洲国家报道的发病率较高[1-2]，可达20%。国内Niu等[1]报道骨巨细胞瘤约占同期原发骨肿瘤的13.7%。骨巨细胞瘤一般为单中心病变，约1%的病例表现为多中心病变[3]，Niu等[1]报道的多中心病例占0.48%。MGCT是指患者出现2处或2处以上骨巨细胞瘤病灶，可分为同时性MGCT和异时性MGCT。多个病变在首次就诊时同时发生或2次发病间隔在6个月内称同时性MGCT；多个病变不是同时发生，2次发病间隔超过6个月称异时性MGCT[3]。MGCT非常罕见，占所有骨巨细胞瘤的0.48%～1%[1,3]。

MGCT发病年龄比单中心骨巨细胞瘤低。文献报道33.3%～59%的患者发病年龄<20岁[4]。研究发现，女性发病率稍高，且在<20岁患者中表现更为明显[5]。与单中心骨巨细胞瘤类似，MGCT最常见的发病部位是膝关节周围，股骨远端和胫骨近端的发病率大致相同，其次是桡骨远端、肱骨近端、胫骨远端、尺骨远端等[4]。MGCT与单中心骨巨细胞瘤相比，较多的累及手、足短骨，约占所有病灶数的8%[5]。MGCT累及部位以2处最多见，最多者12处[5]。MGCT的影像学表现与单中心骨巨细胞瘤相似。

MGCT组织病理学形态与单中心者类似。H3.3近来被认为是诊断骨巨细胞瘤非常特异的标志物。文献报道其敏感性可达90.6%～92%，特异性更是高达97.2%～99.2%[6-7]。本例3个部位病变免疫组化标记H3.3均呈阳性，但仅有右胫骨近端病变为骨巨细胞瘤的部位检测到H3F3A基因突变，而其他2个部位均未检测到H3F3A基因突变，可能的原因为其他2个部位病变以成骨为主，细胞含量较少，影响了基因突变检测结果。另外，组织脱钙也会影响基因突变检测[8]。本例中低级别中心性骨肉瘤部分因脱钙的原因行荧光原位杂交检测MDM2基因扩增未能成功，免疫组化检测MDM2、CDK4呈阴性，但此部分肿瘤细胞表达H3.3。对于此种表现，笔者认为这正是此部分肿瘤由骨巨细胞瘤恶变而来的证据，是具有骨巨细胞瘤遗传学特征的肿瘤。文献报道个别骨肉瘤表达H3.3，并检测到H3F3A突变[9]。那么此例病变有没有可能是骨巨细胞瘤合并骨肉瘤？首先，文献中报道的H3.3阳性骨肉瘤发病年龄较无突变的病例高，与骨巨细胞瘤的好发年龄段类似，且具有H3F3A G34突变的骨肉瘤与骨巨细胞瘤的DNA甲基化水平类似，而与无H3F3A G34突变的骨肉瘤存在明显差异。这些证据均支持具有H3F3A G34突变的骨肉瘤是由骨巨细胞瘤去分化恶变而来，只是首次发病时即已经发生恶性转化。其次，从疾病发生一元论角度此例诊断为MGCT伴恶变，恶变成分为低级别中心性骨肉瘤更容易被接受。

文献报道仅见3例MGCT恶变的报道[4,10]，均为复发后恶变，尚未见原发MGCT恶变的报道。Hoch等[4]报道2例MGCT恶变，恶变成分分别为骨肉瘤和纤维肉瘤，均为高级别恶性；Liu等[10]报道1例MGCT恶变为高分化骨肉瘤。本例为同时性MGCT恶变为低级别中心性骨肉瘤，尚属首例报道。

MGCT治疗的首要目的是消灭病变并保留骨与关节功能，对于能够手术治疗的病灶尽可能完全切除，对于难以手术治疗的MGCT可选择denosumab治疗[11]。文献报道MGCT的复发率为13.9%～34%[5]，Hoch等[4]报道的复发率为26%，认为其与单中心骨巨细胞的复发率大致相似。与单中心骨巨细胞瘤相比，MGCT发生肺转移的比例稍高，可达5%～10%，而单中心骨巨细胞瘤肺转移率为1%～2%[3]。本例患者术后接受6周期化疗。截至2019年7月，患者病情稳定，无复发、转移。