喹唑啉类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物设计策略

赵永杰，孟 建，胡瑞娟，郄正刚

（河北常山生化药业股份有限公司，河北 石家庄050800）

0 引 言

酪氨酸激酶（TKs）是催化三磷酸腺苷（ATP）上的γ-磷酸基与蛋白质的酪氨酸残基羟基发生磷酸化的一类激酶。酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶（RTKs）和非受体酪氨酸激酶（NTKs）。

临床研究发现，肿瘤的生成与TKs的异常表达密切相关，因此，通过抑制TKs，可以实现对肿瘤的预防和治疗。

目前，国内外已有多种以TKs为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）类药物批准上市。如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂、血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂、间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂等。

EGFR家族是酪氨酸激酶中最早被发现的受体酪氨酸激酶。表皮生长因子受体酪氨酸激酶能够介导多条信号转导通路，将胞外信号传递到细胞内，对细胞增殖、分化和凋亡起着重要的调节作用，选择性抑制表皮生长因子受体介导的信号转导途径，可以达到治疗肿瘤的目的，这为肿瘤的治疗开辟了途径。

EGFR靶向药物主要有2类：一类是作用于受体细胞外区的单克隆抗体（MAb）；另一类是作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

20世纪90年代中期，Fry等人发现4-苯胺基喹唑啉（PD153035）为EGFR酪氨酸激酶的专一抑制剂，喹唑啉衍生物成为表皮生长抑制剂研发的重要方向。化合物PD153035被广泛用作EGFR抑制剂设计的先导化合物。小分子酪氨酸激酶抑制剂根据在体内结合能力的差异，可以将这类药物划分为可逆抑制剂和不可逆抑制剂。……