他克莫司及其血药浓度检测方法研究进展

曹爱霖，王学彬，王 卓*，徐 宁

(1.浙江工业大学药学院新药开发研究所，杭州 310014；2.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433)

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是通过测定血药浓度并观察药物临床治疗效果，根据药动学原理调整给药方案，从而达到理想治疗效果的一种方法。目前临床主要针对具有治疗指数窄、个体间血药浓度差异大、非线性药动学特征等特点的药物开展TDM。

他克莫司(tacrolimus，又称FK506)是从链霉素属分离提取的强效免疫抑制性二十三元环大环内酯类抗生素，口服吸收后，血浆中游离的他克莫司会被转运至T细胞，最终形成他克莫司-他克莫司结合蛋白-Ca2+-钙调蛋白-钙调磷酸酶的五聚物发挥药理作用[1]，产生强大的免疫抑制作用，临床主要用于预防肾脏、肝脏等器官移植术后的排异反应。目前，国际最新指南均强烈推荐肾脏移植患者术后长期使用包含钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)的免疫抑制方案，其中首推他克莫司[2-3]。他克莫司在体内分布广泛、清除率低，口服后需要数天时间达到稳态血药浓度，并且治疗窗窄，低浓度下易出现排异反应，高浓度时肾毒性和神经毒性增加[4]，即使血药浓度在治疗窗内，患者也常发生肾毒性、消化系统不适等药品不良反应。他克莫司在不同器官移植患者的药动学及药效学有明显个体差异，给临床治疗时的药物剂量调整带来难度，因此选择合适的方法对他克莫司开展TDM，获得精准的血药浓度，显得尤为重要。

1 他克莫司的体内分布

他克莫司口服后经胃肠道吸收，生物利用度为20%～25%，吸收后呈双相分布，因其可与红细胞广泛结合，红细胞中的他克莫司浓度平均可达血浆浓度的约15倍，比值受红细胞比容、血浆蛋白和他克莫司浓度影响。……