生物等效性试验不良事件浅析

湖南省郴州市第一人民医院Ⅰ期临床研究室（423000）陈元璐 谢朋飞 崔宏娣 龙辉 李雪芳 赵永刚 张永东

湖南省郴州市第一人民医院北院（423000）肖能

生物等效性（Bioequivalency，BE）试验是临床试验[1]的一种，通常为非治疗目的[2]，受试者的选择一般要求为健康成年人；当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定[3]。不良事件（Adverse Events，AE），指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系[1]。本文研究某三甲医院I期临床研究室近年开展的生物等效性试验，分析不良事件的发生、发展、转归、与试验药物相关性等情况，旨在了解BE试验的不良事件，分析发生的原因，总结处理的经验，做出有效的调整，合理地减少今后BE试验的不良事件发生。

1 资料与方法

1.1 资料来源 某三甲医院2018年4月～2020年4月已经完成的生物等效性试验资料。试验药物剂型包括普通片、缓释片、控释片、干混悬剂、皮下注射剂、静脉滴注剂型等，试验药物治疗目标包括抗高血压、抗感染抗病毒、抗癫痫等。

1.2 纳入标准 试验方案中有明确的安全性评价指标及判定标准；具有完整、准确的不良事件信息记录的试验资料。方案中明确规定采用常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.3或者CTCAE5.0[4]标准评价安全性，观察所有受试者在临床研究期间发生的任何异常，包括临床症状及生命体征异常、实验室检查中出现的异常，记录其临床表现特征、严重程度、发生时间、结束时间、处理措施及转归，并判定其与研究药物之间的相关性。

1.3 判定标准 依据CTCAE4.3、CTCAE5.0标准判断不良事件严重程度。严重程度分为：1级：轻度；无症状或较轻症状，只在临床或实验室诊断中有表现，无需医疗干预。2级：中度；轻微局部症状，或仅需进行非侵入性医疗干预；对日常生活稍有影响。3级：严重；但不会危及生命，受试者需住院治疗或延长住院时间；致残；影响日常生活能力。4级：危及生命；需紧急医疗干预。5级：死亡。药物与不良事件的关系被判断为：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关。将肯定有关、很可能有关、可能有关均列为药物不良反应。

1.4 分析方法 对不良事件进行分类统计，所有数据采用EXCEL、GraphPad Prism分析。

2 结果

2.1 基本情况 本研究纳入生物等效性试验33项，共入组1218例受试者；纳入研究不良事件共计422例次，不良事件发生率为34.65%，不良事件信息均记录完整。其中男性为252例次（59.72%），女性为170例次（40.28%）；严重程度为轻度412例次（97.63%），中度9例次（2.13%），严重1例次（0.24%）；其中与药物的关系为“可能有关”195例次（46.21%），“可能无关”为191例次（45.26%），“肯定无关”为36例次（8.53%），无“肯定有关”、“很可能有关”；转归情况：恢复309例次（73.22%），稳定1例次（0.24%），改善5例次（1.18%），失访107例次（25.36%）。

2.2 与药物相关性情况 与药物的关系为“可能有关”的不良事件中，实验室检查结果异常有临床意义为123例次（63.08%），生命体征异常有临床意义为6例次（3.08%），心电图检查结果异常有临床意义为22例次（11.28%），其他情况为44例次（22.56%）；与药物的关系为“可能无关”的不良事件中，实验室检查结果异常有临床意义为99例次（51.83%），生命体征异常有临床意义为37例次（19.37%），心电图检查结果异常有临床意义为17例次（8.90%），其他情况为38例次（19.90%）；与药物的关系为“肯定无关”的不良事件中，生命体征异常有临床意义为16例次（44.44%），其他情况为20例次（55.56%）。

在与药物的关系为“可能有关”、“可能无关”的AE中，主要为实验室检查结果异常有临床意义，其中高甘油三脂占比最大，其他还有高尿酸血症、尿白细胞升高等，这些AE基本未采取治疗措施而自行恢复；心电图检查结果异常者也占AE的一部分，其中包括窦性心动过缓、房性早搏伴室内差传、心电图T波异常等，全部为轻度，且这些受试者未采取措施而自行恢复或者失访；生命体征相关的AE最为常见的为低血压，另有高血压、脉搏快等，这些AE均为轻度且未采取措施而自行恢复。

与药物的关系为“肯定无关”的AE较之“可能有关”、“可能无关”少，其中有生命体征及其他情况。生命体征AE均为给药前发生，其他情况多数为挫伤，另有眼角膜异物、上呼吸道感染等。

2.3 与药物的关系为“可能有关”、“可能无关”、“肯定无关”的不良事件中受试者年龄分布无显著差别（P＞0.05），情况如附图1。

附图1 受试者年龄分布

2.4 与药物的关系为“可能有关”的不良事件中，其中男性125例次（64.1%），女性70例次（35.9%）；与药物的关系为“可能无关”的不良事件中，其中男性101例次（52.9%），女性90例次（47.1%）；与药物的关系为“肯定无关”的不良事件中，其中男性26例次（72.2%），女性10例次（27.8%）。经统计显示，“可能有关”中男女性别比例与“肯定无关”中男女比例无明显差异（P＞0.05）;“可能无关”组中男女性别比例与“可能有关”、“肯定无关”有明显差异（P＜0.05）。情况如附图2。

附图2 男女性别比例差异

3 讨论

生物等效性试验是评估仿制药安全性的重要方法。本研究显示，BE试验不良事件几乎均为轻度，但是也存在少数中度、严重不良事件；AE发生率已达30%以上，考虑到BE试验受试者数量多，发生AE的数量多，因此研究BE试验的不良事件成为一个必要的课题。

3.1 本研究不良事件概况分析

3.1.1 纳入研究的BE试验大部分为2周期、交叉试验，未重复接受同一药物；在3周期、4周期部分重复、完全重复的试验中也未出现再次接触药物后出现同样的不良事件，且BE试验皆为单次给药，无法判断多次给药时停药或减量后AE是否减轻或消失，故本研究中无“肯定有关”及“很可能有关”的AE。试验方案规定“将肯定有关、很可能有关、可能有关均列为药物不良反应”，以此为依据，本研究“药物不良反应”占AE的46.21%，为BE试验的主要不良事件。

3.1.2 本研究中，轻度AE占绝大多数（97.63%）；另外中度AE 9例，其中“肯定无关”1例，可能无关3例，“可能有关”5例；严重AE 1例，与药物关系为“肯定无关”。由此可见BE试验中发生的与药物相关性强的AE中“轻度”占主要地位。

3.1.3 考虑到男性、女性受试者在BE试验中暴露在同等的药物剂量下，女性受试者平均体重偏低[5]，是否会因此发生更多的AE，研究者对此疑问作了比较。经研究发现与药物“可能有关”的AE与“肯定无关”的AE男性、女性比例无显著差异（P＞0.05），由此推论，在生物等效性试验中，男性、女性发生AE的风险无明显差别。

3.2 不良事件发生原因及风险要素构成情况分析

3.2.1 与试验药物有关的AE由药物本身的药理作用、药物中含有的杂质或其制剂中的辅料等造成，即使试验方案设计科学、临床操作规范、仪器设备精良也无法避免。在研究中发现，莫西沙星片试验中与药物“可能有关”的22例次AE，其中心电图异常且有临床意义的AE为9例次，占比40.91%。本研究“可能有关”的AE共195例次，其中心电图异常且有临床意义者22例次，占比11.28%。莫西沙星片试验中心电图AE占比明显高于比整体心电图AE占比（P＜0.05）。

3.2.2 环境因素[6]实验室检查异常为本研究室主要AE（52.61%），其中占比最大的是高甘油三脂血症（69例次，16.35%）。研究者认为这些AE是由于标准餐给予油脂类食物偏多，且受试者在研究中心住院期间运动少、休息多造成的。在本研究中与药物“肯定无关”的AE中有2例“上呼吸道感染”，其中1例为试验期间天气转冷时发生，1例为出组后发生；此外有10例挫伤、跌倒的AE，对于这两类AE，需要加强对受试者宣教，针对性地提醒受试者添衣保暖、提供暖气等，为洗漱间等有水的地方铺装防滑垫，出组时为受试者发放“注意事项提示卡”，提醒受试者出院后注意安全，防止意外发生。

3.2.3 受试者心理、生理因素 受试者群体文化、习惯、心理承受能力差异较大，因此对于生物等效性试验的封闭式管理的接受程度不同。本研究中包含两例晕厥的受试者，其中一例为试验采集给药前血样时，另外一例为凌晨1点采血时，这两例AE发生时都无工作人员操作过失，故考虑为受试者本身心理紧张或者时深夜采血受试者无法适应有关。

3.2.4 研究者操作的规范性 本研究中无因研究者操作不规范而导致的不良事件，但是研究者的操作与受试者的安全息息相关，例如，采血后对留置针冲洗不得当或者留置针埋置时间过长导致采血部位感染等。

3.3 风险管理

3.3.1 研究方案设计 方案设计时应多方位考虑受试者的安全适应性，调研国内外数据资料，科学的设计采血点，尽量避免深夜采血。在研究药物的药代动力学特征需要夜间采血时，应采取床旁采血的方式，尽可能地保证受试者的正常休息，减少受试者夜间走动造成晕厥，磕碰外伤、滑倒等。对于每周期采血点较多的试验，通过方法学考察确定最低采血量，尽量将采血量降到最低，并适当延长清洗期[2]，缓解密集采血对受试者造成的伤害。

3.3.2 伦理委员会对试验方案、知情同意书等文件的审核 伦理委员会的职责是对研究项目的科学性、伦理合理性进行审查，包括初始审查、跟踪审查和复审等，旨在保护受试者的尊严、安全和合法权益。2020版《药物临床试验质量管理规范》进一步强调了伦理委员会及知情同意书在受试者保障中的地位，因此伦理委员会人员的组成是否合理，委员是否有充足的时间、审查能力审核研究资料，以及伦理委员会管理制度、标准操作规程（SOP）制定是否适用都将影响该研究机构伦理委员会对受试者提供保障的能力[7]。

3.3.3 研究者的风险对抗能力 研究中心建立专门的抢救室，配备呼吸机，除颤仪，抢救药品，氧气通道等，以应对突发情况，实现就地对受试者进行第一时间救治。打通研究中心与ICU转诊的绿色通道，实现紧急情况下能将受试者快速转移至ICU抢救。建立完善的应急预案[8]，加强学习，定期演练。提高研究医生、研究护士及其他工作人员的紧急情况处理能力。建立相应标准操作规程（SOP）规范试验操作，并要求研究者均能按照标准操作规程（SOP）进行试验操作，定期培训考核过关，避免研究者操作不当导致的受试者伤害。针对试验药物的特性，例如降血糖药、降血压药，实施更为密切的受试者观察，提前对不良事件进行预判[9]。加强试验药物管理，完善药物管理SOP并严格执行，发放药物时仔细检查药物包装、药物性状等，避免因药物保管不当造成药物变质或者药物管理员疏忽导致过期药物误发的情况。

3.3.4 受试者管理 由药物固有性质引发的AE无法绝对避免，但其他原因引起的AE可以采取适当的方法降低其发生的概率。本研究中心在出现部分受试者出组检查中甘油三酯偏高的情况后，立即调整了受试者住院期间标准餐餐谱，减少标准餐中油脂类食物，并督促受试者在住院期间适当走动，减少卧床，经调整后出组检查中高甘油三酯血症明显降低。另外考虑洗手间湿滑，因此为每一个洗手间铺置防滑垫，防止受试者滑倒等。对于莫西沙星等具有明确的重要脏器不良事件的药物，需要研究者着重关注这些重要脏器的功能变化。为防止受试者隐瞒病情或者服药情况，需在入住前做好排查，一是通过研究医生问询，二是通过院内查询系统查询就诊和购药的信息，排除受试者合并用药或者耽误诊疗的风险，保障受试者安全。加强受试者管理的方法一直都是研究者不断探寻的主题，由研究中心制定受试者管理制度，规范受试者管理的具体实施方法，在试验实践中总结经验，积极做出调整。