基于数据挖掘与 “内热伤阴耗气” 探讨糖尿病合并新型冠状病毒肺炎的中药治疗＊

胡耀木，吴 悠，张秋娥，吴丽丽，秦灵灵，刘铜华＊＊

（1.陕西中医药大学第一临床医学院 咸阳 712046；2.北京中医药大学东方医院 北京 100078；3.北京中医药大学教育部中医养生学重点实验室 北京 100029；4.北京中医药大学科技处 北京 100029）

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一种代谢性内分泌疾病，可见于任何年龄，其死亡率仅次于肿瘤和心血管病，是威胁人类健康的主要疾病之一。据国际糖尿病联盟统计，2019年，估计65岁-99岁年龄段的人中有19.3%患有糖尿病，预计到2030年，年龄超过65岁（65岁-99岁）的糖尿病患者人数将达到1.952亿，到2045年将达到2.762亿[1]。2019年12月新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）暴发，一份包含1527名患者的荟萃分析显示，新冠肺炎最常见的共病是高血压，其次是糖尿病，在这份报告中，糖尿病及高血压患者需要进入ICU的风险是普通新冠肺炎患者的2倍[2]，因此糖尿病的防治刻不容缓。糖尿病是以胰岛素抵抗和β细胞分泌失调为主要机制，以高血糖为特征的疾病，目前西医治疗糖尿病的药物主要包括磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素以及2006年后迅速成长的胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶IV（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂[3]，它们在降糖控糖作用机制上各具特点和优势，但由于长期服用会降低疗效，仍不能满足临床治疗的需求。在全球新冠肺炎大流行的趋势下，中医药治疗糖尿病具有降糖效果平稳、改善临床症状全面、副作用小等优点。

中医内科将糖尿病归为 “消渴病” 的范畴，认为发病的溯源是过食肥甘厚味，其病位在脾胃，肥甘生热瘀滞中焦，脾胃运化失常，影响肝之疏泄、升发的功能，则无法帮助脾胃运化，水谷精微不能宣发于上，浊气不能下降排出体外，继而出现血糖升高[4]。《素问·腹中论》载 “热中消中，不可服膏粱芳草石药” ，描述的是病位偏于中焦时，胃火炽盛，烦渴多饮，口干咽燥，多食易饥，小便量多色黄，大便干燥的临床症状，应用清热药为主，与《千金方》曰 “夫内消之为病，当由热中所做也” 描述的病机相一致，李时珍《本草纲目·草七·牵牛子》引李杲曰 “饮食失节，劳逸所伤，使胃气不行，以火乘之，肠胃受火邪，名曰热中” ，此条文说明糖尿病的病机与热密切相关。中国历史有一千多年防治瘟疫的经验，金元四大家之一的李东垣用补中益气汤治疗烈性传染病，开创了甘温除热治疗疫病的先河。刘完素是 “寒凉” 派的倡导者，提出治疗瘟疫 “六气皆从火化” 观点。清代吴鞠通所著的《温病条辨》明确了温病分三焦传变，阐述了风温、温毒、暑温、湿温等病证的治疗，以上说明古人治疗疫病的时候多从热邪的角度出发的。新冠肺炎在传统医学属于 “疠气” ，具有致病性和传染性，临床症状呈现多样化，主要表现为身体乏力、发热和干咳，随着病情的发展，部分患者一周之后会出现呼吸困难等症状，病机复杂，诸多现代医家对病机的认识各抒己见。本文将从内热伤阴耗气的角度，分析糖尿病与新冠肺炎的发病机制，探讨两者之间可能存在的相互影响，为市场新药研发提供新思路，为糖尿病患者提供恰当的诊疗方案，降低感染率和死亡率。

1 糖尿病的证候分析

陈泽奇[5]等采用临床流行病学调查方法，对2型糖尿病及其并发症1490例、64项频数分析后，归纳得出热盛伤津、肝肾阴虚、气阴两虚、阴阳两虚、湿热内蕴五类证型，涉及脏腑有肺、胃、肝、肾等。张延群[6]等对河南省内2080例糖尿病患者进行了流行病学现患者调查，运用中医学理论，从症状、证候及证型三个不同层次进行了统计和分析，结果表明阴虚燥热证出现的频率为85.1%。王凤山[7]将189例糖尿病患者按虚证和实证分为两组，然后按证候要素出现频率进行统计，应用统计学方法数据分析后得出：实证中热盛，痰浊较为明显，虚证中阴虚，气虚较明显。糖尿病的治疗所使用的方剂中，清热剂的使用最为广泛，由此认为内热是糖尿病的发病机理，伤阴耗气是疾病传变的机理。

2 新冠肺炎的证候分析

张伯礼团队[8]对52例新冠肺炎患者的临床资料回顾性分析后发现，中医证型中的热证较为常见，运用中西医结合的方法治疗后，52名患者的死亡率近2%，并提出了 “气不摄津” 是其病机。黄晓青[9]等通过对广东省35例新冠肺炎患者临床表现分析，认为本病主要的证候是湿热郁肺。陆炜青[10]基于潜在类别分析法对18家医院的650例新冠肺炎患者的中医初始症状分析发现，发病初期的证候为温热袭表，继而会出现肺气不足等。黄海[11]回顾分析了72例新冠肺炎患者的中医证候特点，湿热壅肺型的患者占比最多，高达37.5%。以上说明在新冠肺炎初期的发病机制为里热自内外达，治则清泻里热，强调以里热为主，在中后期会兼见气阴两伤的症状。

3 内热伤阴耗气的含义

“内热” 是糖尿病的发病机理，主要包括湿热、痰热及郁热等。有以下四个方面可导致内热而生引发糖尿病。①先天禀赋不足，后天失养是糖尿病发生的重要因素，大量临床观察发现，阴虚体质和湿热体质的人最易患糖尿病。②长期过食肥甘厚味，损伤脾胃，致使脾胃升降失职，加之久坐少动，饮食水谷堆积于体内，日久化热，湿热蕴结于脾胃，是临床糖尿病的主要患病人群。③长期情志不舒，如郁怒伤肝，肝气郁结，郁滞生热，化燥伤阴，易伤津液，则会诱发糖尿病。④老年体虚，肾精亏耗，相火妄动，灼烧真阴，经脉失去濡养，导致糖尿病的发生。

传统医学中的 “疫病” 的特点是热像偏重、易化燥伤阴，这些都是新冠肺炎的特点。其病因中医认为是感受到疫疠之气而发病的，究疫疠之气的根源，《素问·阴阳应象大论》皇帝曰： “阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也，治病必求于本。” 此条文指出阴阳是自然运动的总规律，是事物生杀变化的根本原因。熊继柏[12]在谈湖南省新冠肺炎的中医药诊疗方案中认为疫病病邪产生时间从去年冬至前后，气候反复无常，忽冷忽热，冬季应寒不寒，是一个暖冬。《素问·六微旨大论》中说 “亢则害，承乃制，制则生化，外列盛衰，害则败乱，生化大病。” 故有偏盛，必有盛衰，阴阳五行失常必然导致自然界乃至人体的动态平衡遭受破坏，必然会生病。

“伤阴耗气” 是糖尿病合并新冠肺炎的传变机理，内热属于 “壮火” ， “壮火食气” ，不仅可以伤阴，又可以耗气[13]。阴虚可以表现为肺阴、肝阴、胃阴、肾阴不足，其中肾阴不足最为常见。气虚可以表现为肺气虚、脾气虚和肾气虚等。糖尿病日久，在 “伤阴耗气” 的基础上可以进一步发生传变，一是阴损及阳，阴阳互根，肾阳虚和脾阳虚最为常见，阳气虚损，更甚者见阴阳俱虚之证。二是久病入络，气血瘀滞，可见血瘀之证。新冠肺炎的患者在恢复期出现口干咽燥，食少纳差，疲乏倦怠，舌红少苔等症状，之所以出现这类症状，中医讲是由于津亏和气虚造成的。

4 以滋阴清热益气治糖尿病合并新型冠状病毒肺炎

热盛伤津是糖尿病的常见证型之一，患者出现烦渴多饮、口干咽燥、多食易饥、大便干结等症状，舌红苔薄黄，脉弦数。治疗宜清热润燥，生津止渴。刘旭[14]等查阅明清时期医学著作并从中摘录治疗消渴病的方药，运用频数分析与聚类分析对用药规律分析后得，总用药频次达1235次，其中补虚药最多，其次为清热药，证明了糖尿病的治疗滋阴清热法为第一大法，在临床中使用具有良好的疗效。

湿热郁肺是新冠肺炎患者中最常见的证型之一，其中热重于湿的患者比湿重于热者的患者比例大，临床可采用清热透邪，清肃肺热等方法[15]。张鹏葛[16]对2020年6月10日之前发布的新冠肺炎诊疗方案频次统计分析后得，治疗新冠肺炎常以清热药、解表药、补虚药为主，初期以清热解表，中期以清热解毒，恢复期以养阴生津为主。

5 单味滋阴清热益气药治疗糖尿病的机制研究

5.1 黄芩

黄芩性味苦、寒，归肺、胆、脾、胃、大肠、小肠，具有清热燥湿，泻火解毒，止血安胎的功效。现代药理学研究表明黄芩中的主要成分是黄酮类，有抗炎、抗肿瘤、抗菌和降血压的功效[17]。张雪辰[18]运用数据挖掘技术分析各医家辨证治疗糖尿病的用药特点，黄芩在方剂中的使用频率是29.89%。范景辉[19]给糖尿病合并非酒精脂肪肝大鼠灌胃黄芩苷12周，与对照组相比，黄芩苷组大鼠的血糖、体重、肝重和血脂明显得到改善。魏雪芳[20]研究发现黄芩素不仅可以降低大鼠的空腹血糖，还可以改善胰腺组织中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）的含量，由此推断出黄芩素之所以能够降低大鼠的血糖，其作用机制可能与黄芩素能够降低胰腺氧化应激的水平，抑制胰岛细胞的凋亡有关。综上所述，黄芩具有抗炎、抗氧化的作用。

5.2 知母

知母在《本草纲目》中说 “消渴热中，除邪气，肢体浮肿，下水，补不足，益气” 。知母功效清热泻火，生津润燥，善治热病烦渴，肺热咳嗽，内热消渴等。现代研究表明知母中主要的成分为皂苷类、双苯吡酮类、生物碱类、氨基酸类、挥发油类等化合物[21]。有文献报道知母中黄酮类成分和皂苷类成分对a-葡萄糖苷酶均有抑制作用，其中知母双苯吡酮类的主要成分芒果苷对a-葡萄糖苷酶抑制作用较明显[22]。闫丽[23]等前期研究发现知母盐炙后降糖效果增强，且醇提物作用优于水煎液，动物实验给予STZ糖尿病大鼠不同体积分数的盐知母醇提物，结果表明与模型组相比，盐知母醇提物组的甘油三酯（Triglyceride，TG）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、糖 化 血 红 蛋 白（Hemoglobin A1c，HbA1C）、LDL、胰岛素抵抗指数（Homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）显著降低，高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）升高，表明盐知母醇提物可以降低血糖，调节血脂。刘印[24]使用梯度浓度的知母多糖灌胃大鼠28天后，病理检测发现知母多糖可以降低大鼠血清中白介素6（Interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosos factor-α，TNFα），说明知母多糖具有抗炎作用。此外肝组织MDA含量降低，肝组织过氧化氢酶（Catalase from micrococcus lysodeikticus，CAT）、SOD的活性升高，多项研究表明氧化应激水平的升高在糖尿病的发展过程中有至关重要的作用，实验说明知母多糖有抗氧化的作用。Western blot法检测知母多糖可以减少肝组织Phospho-IRS1的表达，增加葡萄糖转运蛋白4（Recombinant glucose transporter 4，GLUT4）表达，提示知母多糖是通过调节胰岛素靶组织中IRS1蛋白质磷酸化水平，增加糖原合成和提高葡萄糖利用率而发挥降糖功效的。以上均说明知母从现代药理学角度出发可以降低血糖。

5.3 金银花

金银花为忍冬科忍冬属植物忍冬的干燥花蕾或带初开的花，味甘，性寒，具有清热解毒，疏散风热的功效。药理学研究表明，金银花作用丰富，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌性、抗过敏等的作用。金银花含有黄酮类、有机酸类、多糖类、挥发油类、三萜类等有效成分[25]。Han JM[26]给STZ糖尿病大鼠灌胃100 mg·kg-1的金银花提取物，4周后，与模型组相比，金银花组糖尿病大鼠的空腹血糖、HOMA-IR和体重降低，胰岛素受体1（Insulin receptor substrate 1，IRS-1）的蛋白表达增加，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）蛋白表达水平降低，胰腺病理学检查金银花组的受损胰岛结构明显改善，说明金银花具有降血糖，减轻胰岛素抵抗，修复β细胞损伤的作用，此外金银花治疗糖尿病的作用与PPAR-γ蛋白表达密切相关。Wang D Y[27]从金银花中提取的多糖灌胃STZ大鼠42天后发现大鼠的食物和水摄入以及血糖和胰岛素的水平急剧下降，而肝脏和骨骼肌糖原的含量肝丙酮酸激酶、己糖激酶的浓度明显升高，TC、TG、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL-C）和极低密度脂蛋白（Very lowdensity lipoprotein cholesterol，VLDL-C）的水平显着下降，而高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL-C）显着升高。因此金银花治疗糖尿病具有多成分、多靶点、多途径的特点。

5.4 黄芪

黄芪性味甘、微温，归肺、脾、肝、肾经，具有益气固表、敛汗固脱和利尿消肿的功效。现代研究表明，黄芪含有黄酮类、皂苷类、多糖类、氨基酸类、生物碱类、有机酸类等多种化学物质，具有增强免疫力、改善机体代谢、延缓衰老等作用[28]。苗培福[29]选取2018年5月-2019年2月收治的糖尿病患者208例，共使用到的中药有155种，其中黄芪的使用次数为100，占比6.14%。邓涛[30]使用黄芪多糖干预2型糖尿病大鼠，发现黄芪多糖可以增加骨骼肌中PKB/Akt磷酸化水平，具有良好的胰岛素增敏作用。朱丽坤[31]的研究表明，黄芪注射液干预的治疗组与模型组db/db小鼠相比，其小鼠白细胞总数、中性粒细胞百分比和单核百分比的水平下降，证实黄芪注射液有抑制炎性反应的作用。以上均说明黄芪有降低血糖，抗炎的作用。

6 利用数据挖掘软件探索中医药治疗新冠肺炎的用药规律

6.1 资料方法

6.1.1 数据来源

以新型冠状病毒或新型冠状病毒肺炎为关键词，收集23个国家及省、市、自治区卫生健康委员会、中医药管理局官网发布的中医诊疗方案，共收集到治疗新冠肺炎的方剂120个。

6.1.2 数据整理

将共收到的治疗新冠肺炎的中药方剂全部录入到Excel中，建立新冠肺炎中药复方数据库，参照2009年版《中华本草》[32]进行统一。

6.1.3 数据分析

采用SPSS23.0对药物使用频次、频率进行数据统计，以便获取所用药物的分别情况。

7 结果

共纳入的120首治疗新冠肺炎的方剂中，所使用的中药共208种，总用药频数为2132次。其中，使用频数最高的药物为甘草69次，占使用频率的3.02%。将单味药使用频数≥10次36味中药归为本次数据挖掘的高频药物，将得到的可治疗新冠肺炎药物使用频次按高低排序，结果导出Excel文件，可见10以上的药物有36味（表1）。

表1 药物频数、频率分布（使用频数≥10次）

8 总结

纵观国家及各省、市、自治区卫生健康委员会、中医药管理局官网发布的中医诊疗方案，通过对核心方药进行统计，从 “内热伤阴耗气” 的角度出发，分析出黄芩、知母、金银花和黄芪是治疗新冠肺炎的高频药物。并结合现代药理学研究，黄芩、知母、金银花和黄芪具有降血糖的功效，理论上说明这些药物是可以进行糖尿病合并新冠肺炎的治疗。

据临床报道，糖尿病患者更容易感染新冠肺炎，而且一旦感染，预后更差。糖尿病加重新型冠状病毒肺炎的可能机制有：①淋巴细胞数量减少和中性粒细胞数量增加，血清中的炎症标注物C反应蛋白、白介素6的水平明显高于非糖尿病新冠肺炎患者，说明糖尿病患者更容易导致新冠肺炎并加重了炎症反应[33]。②肺功能障碍包括肺容量、肺弥漫性、控制通气、支气管运动张力和神经肾上腺素能支气管神经支配是糖尿病合并新冠肺炎患者预后不良的原因之一[34]。③糖尿病患者体内的血糖血脂偏高，为各个器官的代谢增添了负担，同时高脂高糖的环境更有利于细菌的生长繁殖。④在动物实验中发现，糖尿病与血管紧张素转换酶2的表达减少有关，已知ACE2对致命的禽流感H5N1感染具有保护作用，因此，糖尿病患者ACE2的低表达可能是新冠肺炎严重肺损伤和急性呼吸窘迫综合征发病率增加的原因[35]。⑤血糖波动大会使病毒直接或间接损伤胰岛β细胞，这种恶性循环使得病人易感染且病死率极高[36]。临床上治疗糖尿病的药物种类多，药动力学特点各异，主要功能为改善胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性。抗病毒药物洛匹那韦、利托那韦在成人临床研究发现后会出现胰岛素抵抗、高血糖等不良反应，但多项研究表明氯奎可以降低患者的血糖，并且其在细胞生物学实验中显示具有预防严重急性呼吸综合征冠状病毒[37]。随着病情进展，新冠患者会表现出肺脏之外的多脏器受损的表现，因此对患有新冠肺炎的糖尿病患者，用药需更为谨慎。

根据文献数据挖掘结果，黄芩、知母、金银花、黄芪可能为治疗糖尿病合并新冠的单味药，此结果可为后续新药研发提供一定参考。市场上推出的成药如复方芩兰口服液、金银花口服液、血必净注射液、金蒿解热颗粒、热毒宁等在临床上已被证实对新冠肺炎的轻症和对疫情下社区人群中药预防干预都取得了良好的效果，说明清热类中药可以调节免疫系统，避免炎症反应，降低疾病的感染率。目前单味药及复方的实验研究数据较少，配伍的交互作用及在治疗糖尿病合并新冠肺炎方面的机制有待更深入研究。