雷帕霉素对DDC 诱导小鼠原发性硬化性胆管炎的治疗效果研究

周倩扬杨慧敏李 静徐 娜刘继鑫张蓓蓓于 倩郑葵阳颜 超*

(1.徐州医科大学病原生物学与免疫学教研室,江苏徐州 221004;2.江苏省免疫与代谢重点实验室,江苏徐州 221004)

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝病,其主要表现为胆管周围炎症和纤维化,可造成胆管阻塞、肝硬化、肝衰竭甚至胆管癌[1-3]。 遗传、环境、机体免疫等因素均可导致PSC 的发生,但PSC 的致病机制尚不完全清楚,目前尚无有效的治疗药物[4]。因此,寻找一种有效改善或治疗PSC 的药物,迫在眉睫。

DDC(3,5-diethoxycarbonyl L 1,4-dihydrocollidine,DDC)是一种异源性毒物,小鼠经喂饲DDC 后,可致胆管内栓塞,最终形成胆管阻塞型胆汁淤积性肝损伤,其在临床表现和发病机制上与PSC 有诸多的相似之处,因此DDC 诱导的小鼠胆管损伤是研究PSC 致病机制和相关药物研发较为理想的动物模型[5]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of Rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在体内有mTORC1 和mTORC2 两种功能不同的复合体,广泛参与细胞的增殖、生长和自噬等生物学过程,雷帕霉素(Rapamycin,RAPA)是一种有效且特异性的mTORC 抑制剂[6]。 有研究表明,雷帕霉素可减轻ConA 诱导的肝细胞坏死、炎细胞浸润及肝纤维化[7]。 因此,本研究拟研究雷帕霉素对DDC 饮食诱导的胆管损伤是否具有治疗作用,并探讨其潜在的作用机制,为临床治疗原发性硬化性胆管炎提供潜在药物。

1 材料和方法

1.1 实验动物

清洁级C57BL/6 雌性小鼠15 只,6~8 周,体重18~25 g,购自浙江维通利华实验动物技术有限公司[SCXK(浙)2019-0001],饲养于清洁级动物房,自由摄食和饮水,腹腔注射等操作在徐……