一种针对发作性睡病的新药Pitolisant

许丹

(吉林大学第一医院中医睡眠门诊，长春，130021)

Pitolisant于2016年3月通过欧洲药品评审局(EMA)批准，同年第三季度Pitolisant片剂在英国和法国上市，用于治疗伴或不伴猝倒的成人发作性睡病[1]。2019年8月美国FDA批出Wakix(Pitolisant)用于治疗发作性睡病成年患者的白天过度嗜睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)[2]。Pitolisant(Wakix)作为一种新分子实体选择性组胺3受体拮抗剂/反向激动剂，不仅被应用在发作性睡病上，还被延伸到缓解阻塞性睡眠呼吸障碍[3](Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome，OSA)患者白天嗜睡及部分光敏感型癫痫[4]。另外，尚有文献证实其在可卡因[5]、甲基苯丙胺[6]诱导的中脑缘多巴胺系统成瘾性大鼠实验中有明显的阻断作用。

1 Pitolisant的药物化学特点

Pitolisant是Bioproject公司研发的组胺H3受体选择性拮抗剂/反向激动剂，通过阻断组胺自身受体增强脑部组胺能神经元的活性，增加脑中乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺的释放，从而调节睡眠与觉醒。Pitolisant(中文通用名替洛利生)，化学名为1-(3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)丙基)-哌啶，其英文名为1-(3-(3-(4-chlorophenyl) propoxy) propyl)-piperidine，其化学结构式见图1。以1-哌啶丙醇和3-(4-氯苯基)丙基甲磺酸酯，或丙二酸二乙酯、对氯氯苄、氯丙酸甲酯和哌啶为起始原料合成Pitolisant，都具有一定局限性，2014年瑞阳制药有限公司的胡清文等以3-(4-氯苯基)丙醇、哌啶和1,3-二溴丙烷为起始原料，在碱性化合物NaH催化下于THF中与化合物经O-烃化反应得到Pitolisant，并与氯化氢气体在乙酸乙酯中成盐得到Pitolisant盐酸盐。避免了潜在的基因毒性和相转移催化剂毒性，Pitolisant最终收率为85.8%。该路线原料易得、反应条件温和、合成工艺步骤少、总体收率高，具有较好的工业化前景[1]。

图1 Pitolisant的结构式

2 Pitolisant的药性

2.1 Pitolisant的药效学机制 Pitolisant高选择性地与人类H3受体结合紧密，成为竞争性组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂，对H1、H2和H4受体结合度低[2]。Sigma-1受体激动剂可以提高伏膈核壳多巴胺水平，理论上对人类起到抗抑郁作用及增加滥用风险。Pitolisant还是Sigma-2受体拮抗剂，体外实验证实Pitolisant能缓解Cocain引起的行为作用。动物实验中尚证实Pitolisant能透过血脑屏障。持续给药17 d以上，实验显示它能剂量依赖性地提高大鼠脑内多巴胺能神经元活性。啮齿类动物在黑暗环境下活动度高，对敲除Orexin的发作性睡病大鼠模型，Pitolisant能显著提高其组胺能和去加肾上腺能神经元活性，与莫达非尼合用其效果明显放大，但对皮质多巴胺能和血清素活性无明显影响。体内体外的安全实验表明，Pitolisant持续有效地避免了QT间期异常及药物性心律失常的风险[7]。

2.2 Pitolisant的药代动力学特点

2.2.1 药理学特点 Pitolisant吸收迅速，给药后约3 h即可达到血浆浓度峰值，即使高脂饮食也不会引起其药代动力学变化，重复给药5～6 d可达到稳定的血药浓度。体外实验显示Pitolisant可均匀分布在红细胞和血浆中。Pitolisant最初的代谢是通过CYP2D6、CYP3A4，口腔清除率为43.9L/h，肾脏清除率不到总清除率的2%。其血浆半衰期是10～12 h，所以每日清晨服药1次即可，至夜晚不需要保持清醒时药物浓度也衰减到最低；大部分Pitolisant约90%通过尿液代谢出体外，少量约2.3%通过粪便排出。

Pitolisant药代动力学不受年龄(18～82岁)、性别、人种和体质量(48～103 kg)的影响，对轻中度肾病的患者，以18 mg/d为例，其肾小球滤过率分别为60～89、30～59、15～29 mL/min/1.73 m2，重度肾病的最高血药浓度可达正常成人的3倍，对终末期肾病(eGFR<15 mL/min/1.73 m2)无数据支持[8]。因此欧洲EU推荐肾病患者(美国推荐中、重度肾脏损伤者)每日Pitolisant最大剂量为18 mg(并要告知患者谨慎使用)[9]。美国不推荐终末期肾病患者使用Pitolisant，因其在肝脏持续代谢，所以中度肝损伤的患者Pitolisant浓缩时间曲线面积明显增加。因此中度肝损伤患者，建议Pitolisant从9 mg/d起始，2周后增加到最大剂量18 mg，美国甚至要求此类患者在治疗过程中定期监测，严重肝功能下降的患者禁用Pitolisant,并且对CYP2D6代谢降低的患者，建议最大治疗剂量需低于18 mg/d。

2.2.2 药物的相互作用 体外实验证实Pitolisant是CYP3A4、CYP2B6和CYP1A2诱导剂和CYP2D6、OCT1拮抗剂，因此需要注意和这些药物的相互作用，尤其Pitolisant可降低避孕激素的作用[10]。但作为治疗发作性睡病药物，目前尚无临床数据证明Pitolisant和莫达非尼或者羟丁酸钠联合用药时的相互作用。

2.2.3 药物滥用、成瘾性风险 Pitolisant并不能明显改变大鼠伏隔核多巴胺指数，这是一个和药物滥用奖赏机制密切相关的区域[2]。而且Pitolisant在多种实验条件下均不能增加Cocain对大鼠的作用，单独使用Pitolisant也没有增加成瘾性趋势[11]。预先给予Pitolisant(>10 mg/kg)后，Cocaine诱导的大鼠过度活动明显减少，仅给予Pitolisant(3～10 mg/kg)对大鼠运动无影响[12]，但莫达非尼(64 mg/kg、128 mg/kg)明显增加大鼠运动行为。同时，重复给药Pitolisant(10 mg/kg)也未见大鼠运动行为的增多，而莫达非尼(64 mg/kg)经重复给药后大鼠运动明显增多[11]。一项随机、双盲实验显示，Pitolisant治疗量和超治疗剂量(36 mg、216 mg)均明显低于芬他明phentermine相当的药物成瘾剂量起始点[13]。

表1 与Pitolisant有潜在相互作用的药物

3 Pitolisant的临床应用

3.1 发作性睡病 发作性睡病是一种慢性、以睡眠异常为主要表现的神经缺陷性疾病[14]。临床主要表现为白天嗜睡、强烈的情感刺激往往会引起近60%的睡病患者出现清醒期猝倒[15]。另外，醒睡转换时幻觉、夜间睡眠障碍等也是此病典型症状。Ⅰ型与Ⅱ型之间主要以有无猝倒为临床症状的鉴别要点。Ⅰ型通常被认为是下丘脑Orexin神经元的缺失、结核性组胺神经元数量的增加，虽然脑脊液中组胺正常。因此可以假设通过药物激活组胺能传递来阻断Orexin的缺失[16]，Pitolisant作为组胺H3反向激动剂，被临床证实能减轻日间过度嗜睡，即是通过激活组胺传递来发挥作用的。Dauvilliers Y等[15]通过对来自9个国家16个睡眠中心的发作性睡病伴有猝倒的患者进行随机、双盲、对照方法进行研究，结果显示75%的Pitolisant组患者猝倒发作明显减少(安慰剂组38%，P<0.000 1)。

对Orexin基因敲除大鼠，Pitolisant和莫达非尼均能明显增加清醒时间，减少活动期间进入REM和慢波睡眠[17]。但对于阻断人类发作性睡病典型的REM起始睡眠，Pitolisant比莫达非尼效果更加明显。Pitolisant通过提高皮质觉醒从而达到维持清醒的作用，包括皮质快θ活动和快节律(β和γ)也明显增加，其与认知相关，如冒险行为与注意力等。从长期治疗效果看，Pitolisant从用药后第1、3、6、12个月分别使ESS得分下降了3.4、4.4、4.9和4.6，而且第12个月后，有2/3发作性睡病患ESS有明显响应(至少下降了3点)；37%患者日间多睡恢复至正常(ESS≤10)[18]。同时，对于发作性睡病患者的安全性，Pitolisant也具有较好表现。一项HARMONY Ibis三期研究显示Pitolisant、莫达非尼和空白对照组均未损害发作性睡病患者白天PSG检测下的睡眠参数[19]。另一项HARMONY Ⅲ实验证明Pitolisant对夜间睡眠总时长也没有影响[20-21]。因欧美对Pitolisant的计算方式不同，因此在欧洲的剂量4.5 mg、9 mg、18 mg和36 mg分别对应美国剂量4.45 mg、8.9 mg、17.8 mg和35.6 mg[22]。推荐肝肾功能下降患者每日最大量18 mg(欧洲)，终末期肾病暂无数据支持，具体见2.2.1药理学特点。

3.2 OSA患者的白天嗜睡 Yves D等[23]为验证Pitolisant对中重度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者不愿应用持续气道正压治疗(CPAP)的患者具有作用，对268例OSA患者(75%男性，平均年龄52岁，平均AHI49/h，ESS≥12分)随机分为Pitolisant组(181例，20 mg/d)和对照组(68例)，结果发现Pitolisant组ESS得分明显下降(P<0.001)。也有不同声音质疑用Pitolisant减轻OSA患者白天多睡，只是针对症状，而忽略了夜间潜在的OSA风险。如果单纯用Pitolisant缓解了白天多睡症状，很有可能在一定程度上减少患者主动采取积极的CPAP和其他治疗手段，结果造成潜在的健康威胁[24]。

3.4 阻断成瘾性疾病的假设 给成年公性大鼠应用甲基苯丙胺METH(3 mg/kg)会诱导其过度运动，Pitolisant作为组胺H3受体拮抗剂，预先应用(5 mg/kg、10 mg/kg)后，可明显减轻METH对大鼠的过度运动，此结果与另一组胺H3受体拮抗剂JNJ-10181457(5 mg/kg和10 mg/kg)类似。预先给予大鼠组胺H3受体激动剂immepip(10 mg/kg)，结果可放大METH诱导的大鼠过度运动和刻板样撕咬。与Pitolisant联合预先给药，结果可明显减轻大鼠撕咬行为。结果显示Pitolisant通过阻断H3受体，也就是与突触后受体H1紧密联系的结构，从而减少组胺释放，达到减轻METH诱导大鼠的过度运动[6]。

4 不良反应及依从性

Pitolisant不良反应包括失眠(8.4%)、头痛(7.7%)、恶心(4.8%)、焦虑(2.1%)、易激惹(1.8%)、头晕(1.4%)、抑郁(1.3%)、震颤(1.2%)、睡眠障碍(1.1%)、疲劳(1.1%)、呕吐(1.0%)、眩晕(1.0%)、消化不良(1.0%)、体质量增加(0.9%)、上腹部疼痛(0.9%)，另外还有少数体质量异常减轻(0.09%)和自发性流产(0.09%)。另几项临床研究也证实了其不良反应以头痛(8.1%)、焦虑(3.8%)和恶心(3.4%)为主要表现，虽然症状都很轻微，但仍有5.3%的患者此停药[21]。治疗剂量的Pitolisant临床试验并无心血管事件的数据，但对已经接受延长QT间期药物的患者、同时服用增加Pitolisant作用的药物时和中重度肝损伤患者，仍需谨慎使用。

5 展望

由于机制是调节伏隔核多巴胺的释放，使Pitolisant区别于其他促觉醒药如安非他命等精神刺激类药物，优势是不良反应发生率低。对于成人发作性睡病伴或不伴猝倒，无论单独使用或是配合其他促醒药，Pitolisant有望成为一线用药[21]。