410例维生素B6注射液不良反应分析

殷园园，火红艳，于 萍

(1.云南省食品药品审核查验中心，云南 昆明 650000；2.玉溪市第二人民医院，云南 玉溪 653100；3.云南省药品评价中心，云南 昆明 650000)

维生素B6(Vitamin B6)是一种含吡哆醇或吡哆醛、或吡哆胺的水溶性维生素，在酸液中稳定，在碱液中易破坏．而吡哆醇耐热，吡哆醛不耐高温．维生素B6注射液为无色或微黄色的澄明液体，该注射液主要用于维生素B6缺乏的治疗和预防，还用于异烟肼中毒、妊娠、放射病和抗癌药所致的呕吐，以及脂溢性皮炎、新生儿遗传性维生素B6依赖综合征等疾病治疗．

为了解维生素B6注射液发生不良反应/事件(Adverse drug reaction/Adverse event，ADR/ADE)的情况，收集整理和统计分析了云南省药品不良反应监测系统的数据，探析该药品发生ADR/ADE的原因及预防方法，以期为临床安全、合理用药提供参考．

1 资料与方法

1.1 资料

收集云南省药品不良反应监测系统2016年1月1日—2019年12月31日有关维生素B6注射液ADR/ADE的报告，依据关联性评价结果，剔除无法评价、待评价、可能无关和重复的报告，共收集到410例病例报告．

1.2 方法

对410例病例报告中患者的性别和年龄、给药途径和剂量、溶媒、联合用药、ADR临床表现及不良反应发生时间与转归进行统计分析．

2 结果

2.1 性别与年龄

在410例病例报告中，女性为243例(59.27%)；男性167例(40.73%)，女性患者多于男性．平均年龄为43.46岁，年龄最小仅6月龄，最大者为90岁，详见见表1．

表1 ADR/ADE患者的年龄分布

2.2 给药途径和剂量

410例病例的给药途径均为静脉给药，其中：静脉滴注占96.10%；静脉注射占3.90%．从给药剂量看，最大给药剂量为 2 g/d；给药剂量 200 mg/d 发生ADR/ADE的例数最高，为269例；给药剂量不足 50 mg/d 和大于等于 500 mg/d 发生ADR/ADE的例数最少，均为7例．而药品生产企业的药品说明书载明[用法用量]区间为 50 mg/d～1 g/d，说明临床应用中存在没有严格按照说明书要求使用的情况．详见表2．

2.3 溶媒

从表3可以看出，溶媒以5%葡萄糖注射液为主，有262例，占63.90%．还有以10%葡萄糖注射液、氯化钠注射液、复方氯化钠注射液等作为溶媒．需要指出的是，病例报告中仍有37例使用溶媒情况不详，可能是医生上报不良反应报告时，认为溶媒与不良反应发生无关而未填写，或该药品说明书未明确溶媒等有关．

表2 给药剂量情况

表3 溶媒使用情况

2.4 联合用药

在410例病例报告中，有47例是单独用药，占11.46%；363例是联合用药，占88.54%．在363例联合用药病例中，共涉及联合用药785例次．由表4可知，常见联合用药有维生素C注射液、氯化钾注射液、注身用奥美拉唑钠等，联合用药位居前10位药品占全部联合用药的59.88%．

表4 联合用药情况

2.5 ADR涉及器官/系统及临床表现

2.5.1 单独用药的ADR涉及器官/系统及临床表现

从表5可以看出，ADR涉及器官/系统及临床表现有81例，涉及器官/系统以全身性损害、皮肤及其附件损害较为常见，临床表现主要有寒战、发热等．

2.5.2 联合用药的ADR涉及器官/系统及临床表现

在363例联合用药ADR报告中，ADR涉及器官/系统及临床表现有683例．涉及器官/系统居前3位的是皮肤及其附件损害、全身性损害和胃肠系统损害，临床表现有瘙痒、皮疹、寒战、恶心和呕吐等(表6)．

表5 单独用药的ADR涉及器官/系统及临床表现

表6 联合用药的ADR涉及器官/系统及临床表现

2.5.3 维生素C和B6注射液合用的ADR涉及器官/系统

在363例联合用药ADR报告中，维生素C和维生素B6注射液合用的报告有282例，占比最高，为72.16%．ADR涉及器官/系统及临床表现有530例次．涉及器官/系统居前3位的为皮肤及其附件损害、全身性损害和胃肠系统损害，临床表现有瘙痒、皮疹、寒战、恶心和呕吐等(表7)．

表7 维生素C和B6注射液合用的ADR涉及器官/系统及临床表现

2.6 不良反应发生时间与转归

ADR发生时间以1 h以内病例数居多，共有297例，占72.44%(表8)，提示该药品不良反应在大多数情况下具有速发型反应倾向．此外，由410例病例报告可知，410例ADR/ADE病例转归良好，其中：273例好转，占66.59%；128例痊愈，占31.22%；未好转7例；死亡1例；1例转归情况不详．

表8 维生素B6注射液不良反应病例ADR发生时间统计

3 讨论与结论

3.1 性别与年龄

维生素B6注射液不良反应病例中女性高于男性，存在性别差异，推测可能与该药在妇科疾病中的应用有关[1]．如：维生素B6能有效治疗原发性痛经[2]，对经前综合征、高催乳素血症、围绝经期综合征等有一定的治疗作用．此外，由于儿童器官发育尚未完全，而老年人身体机能衰退，这两种人群代谢功能均不完全，用药时应多加注意．据报道[3-4]，维生素B6注射液合用维生素C静脉滴注时会致儿童不良反应．而该药品说明书中的[儿童用药]和[老年用药]均为尚不明确，但410例病例中有59例儿童和81例老年患者使用维生素B6注射液出现不良反应的情况，提示需关注儿童和老人使用该药的情况．

3.2 给药剂量

个体对维生素B6的耐受性有差异[5]．410例维生素B6注射液静脉给药剂量在 200 mg/d 时ADR的发生率最高，50～100 mg/d 时次之，有患者最大给药剂量达 2 g/d．查阅该药品说明书，[用法用量]为皮下注射、肌肉或静脉注射，一次50～100 mg/d．410例病例中有70.49%的病例超说明书规定剂量用药，而超大剂量维生素B6(>2 g/d)会导致感觉神经元病变[1]．因此，医务工作者在给患者使用此药时要严格把控剂量和用药时间．此外，为防止长期大剂量使用维生素B6引起的不良反应，应避免同时多途径摄入维生素，如同时口服和注射维生素B6，或联合使用复合维生素等．同时应加强对服药者的临床观察，主要监测其感觉神经病变引起的感觉异常，如麻木、对温度和针刺等感觉迟钝[5]．此外，建议药品生产企业完善该药品的说明书，增加警示语，提醒使用维生素B6注射液的患者，若出现灼烧、麻刺、麻木时应停药，尽快咨询医生．

3.3 溶媒使用

溶媒的选择是静脉输液治疗中的重要环节，但在临床治疗时，往往忽视药物及各种溶媒的理化性质，导致注射剂溶媒选择不当，改变了药物的pH值，使药物的稳定性下降，并使注射液出现浑浊、变色等现象，影响疗效，严重时可能导致ADR/ADE 的发生．而《187种注射剂溶媒及配制时间与滴速》中明确规定：水溶性维生素用复方脂溶性维生素或无电解质的葡萄糖注射液或灭菌注射用水溶解，溶解后应在无菌条件下立即加入输液中，并在 24 h 内用完．维生素B6属于水溶性维生素，是一种盐酸盐物质，按规定应选用脂溶性维生素、无电解质的葡萄糖注射液或注射用水作为溶媒，但410例不良反应事件中仍有94例溶媒为氯化钠注射液，11例溶媒为葡萄糖氯化钠注射液，2例溶媒为复方氯化钠注射液，均属于溶媒使用不当，提示临床存在未严格按照规定使用溶媒的情况．

3.4 联合用药与配伍禁忌

410例维生素B6注射液ADR/ADE中，有363例联合用药，联合用药共785例次，其中：例次最多的为维生素C注射液，占全部例次的35.92%；其次为氯化钾注射液、注射用奥美拉唑钠、清开灵注射液等．还出现严重不良反应及死亡报告．据报道：临床应用及实验证明维生素B6与多种药物存在配伍禁忌，包括奥美拉唑钠[3]、清开灵注射液[6]、阿昔洛韦[7]、炎琥宁[8]、复方丹参注射液[9]、丹红注射液[10]、喜炎平[11-12]、维生素C注射液和各种微量元素注射液(Ⅱ)[13]等．查询维生素B6注射液说明书，[禁忌]项为尚不明确．需要特别指出的是，维生素C注射液与维生素B6注射液联合使用在临床最常见，且两种维生素均为水溶性维生素．而在410例报告中，有282例维生素B6注射液与维生素C注射液联合应用出现ADR/ADE 的情况，临床表现多为寒战、高热、皮疹等．也有报道[4]显示，两药联用发生ADR/ADE临床表现有面色苍白、嘴唇发紫、全身抽搐、瘙痒等[4]．然而，该药品的说明书中并没有提及维生素B6注射液与维生素C注射液合用的注意事项或配伍禁忌．

3.5 ADR涉及器官/系统及临床表现

在410例病例报告中，单用或联合使用维生素B6注射液ADR均涉及多个器官/系统，如皮肤及其附件损害、全身性损害和胃肠系统损害等．临床表现复杂多样，如瘙痒、皮疹、过敏性休克、胸闷等．据报道[14-15]，维生素B6不良反应有斑丘疹、胸闷、气喘、口唇青紫等，甚至有死亡[1]．查阅该药品说明书，[不良反应]中仅提到维生素B6在肾功能正常时几乎不产生毒性，罕见过敏反应．若每天使用该药 200 mg，持续 30 d 以上，可致依赖综合征．

3.6 不良反应发生时间及转归

维生素B6注射液不良反应发生时间具有速发型反应倾向，建议患者及医护人员应在刚用药时给予及时观察，以避免ADR/ADE发生．410例病例报告显示，大部分患者转归良好，一般在患者停药后，症状缓解，部分严重病例经及时处理后，也恢复较好，少部分患者未好转，而死亡病例可能与使用人群、联合用药、滴速及个体差异等有关．1例不详是因为患者不顾医生劝阻、执意离院．

4 建议

1)医护人员在使用维生素B6注射液前应详细询问患者病史、药史、过敏史等情况，并在用药后对患者进行监护，尤其要加强对首次使用患者的给药后观察，以及注意特殊人群(儿童、老人、孕妇)的用药监测，注意观察其在药物使用过程中的病情变化，及时发现问题并对症处理，确保患者用药安全，以减少不良反应的发生．

2)医护人员在使用药品前应仔细阅读药品说明书，严格按照说明书的用法、用量给药，并注意药物的配伍禁忌．对于联合用药则应该更加谨慎，若需要与其他药物联合治疗时，应避免与其他药物连续输注，要合理安排输液顺序，并在使用前后用葡萄糖溶液或生理盐水溶液冲管，一旦配伍药物出现变色、浑浊、絮状物、沉淀、结晶时应立即停用[3]，避免产生不良反应，使药效得以稳定发挥．

3)药品说明书是指导医护人员用药的最佳指南．本文对比了不同药品生产企业维生素B6注射液说明书，发现内容基本相似，禁忌、儿童用药、老年用药均为尚不明确，不良反应记载不全．但监测数据和文献报道显示，维生素B6注射液与多种药品存在配伍禁忌，ADR临床表现复杂多样．建议药品生产企业完善该药品说明书，以保证临床安全用药．