妊娠合并宫颈上皮内瘤变孕妇HPV感染与不良妊娠结局关系

管 璇 董云虹 宫焕艳

辽宁省辽阳市中心医院(111000)

宫颈癌是目前唯一知晓致病机制的妇科恶性肿瘤，宫颈上皮内瘤变(CIN)是宫颈癌重要的前期表征。有研究表示，妊娠期CIN发生率与非妊娠期相似，但CIN发展为宫颈癌的风险远高于非妊娠期[1]。人乳头状病毒(HPV)感染与CIN密切相关，HPV长期持续性感染将促进CIN发展，增加宫颈癌发生风险[2-3]；此外，HPV感染将影响胚胎发育，造成不良妊娠结局[4-5]。目前，关于妊娠CIN合并HPV感染与妊娠结局相关性研究较少。基于以上背景本文开展此研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2016年1月-2019年1月本院妇产科收治的妊娠合并CIN Ⅱ/Ⅲ级患者60例纳为研究对象，同期产前检查健康孕妇50例为对照组。两组孕妇均单胎妊娠；妊娠≥13周；资料完整；妊娠合并CIN Ⅱ/Ⅲ级者经宫颈细胞学检查-阴道镜检查-活组织病理学检查筛查，符合CIN相关诊断标准[6]。排除接受辅助生殖技术的非自然妊娠；胎儿畸形行人工流产；合并其他类型病毒感染；合并梅毒及艾滋病；既往子宫颈手术；习惯性流产；既往阴道手术；合并精神疾病；胎盘前置。本研究经医院伦理委员会批准，参与者均知情同意。

1.2 检查方法

1.2.1宫颈液基薄层细胞学检查(TCT)使用子宫颈刷常规收集孕妇宫颈表面及经颈管脱落上皮细胞样本行病理检查，参照宫颈细胞学分类系统分类法[7]确定检查结果。TCT检测结果读取:宫颈细胞学诊断TBS报告系统分为非典型鳞状细胞、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变。病理结果读取:根据综合细胞成熟度、核异型性、有丝分裂活性分为CINⅠ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ、鳞癌。病理结果CIN Ⅱ级别以上为TCT异常，行阴道镜下对宫颈组织活检病理检查，参照世界卫生组织(WHO)疾病分类标准做出病理判断。

1.2.2HPV分型基因检测常规采样获得上皮细胞样本，采用亚能生物技术有限公司生产的人乳头瘤病毒分型基因芯片检测系统性PCR扩增、杂交、洗膜及染色处理，基因芯片阅读仪扫描，自动识别、保存及打印检查结果，高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、73、83，低危型HPV包括6、11、42、43、44。

1.2.3HR-HPVDNA载量检测常规使用宫颈刷管采集宫颈外分泌物，使用第二代杂交捕获试验(HC-Ⅱ)技术行HR-HPV定性及半定量检测，HR-HPV类型、HR-HPV DNA载量定量检测参照WHO人乳头状瘤病毒感染及病毒载量检测方法。

1.3 复查随访

根据已有研究[4]，由于孕期免疫力低下，CIN患者HR-HPV DNA在孕期的载量与产后6个月相比明显升高，可能同时感染多种HR-HPV亚型。随着产后免疫力提升，低致病力的病毒可被清楚，表现为自然逆转，而高致病力的病毒自然逆转的可能性很小。因此除了对孕期合并CIN的患者筛查外，还需要产后定期复查随访，测定病毒载量以预测疾病转归。故CIN妊娠孕妇每8～12周复查一次阴道镜，对宫颈可疑病变取活检并行HR-HPV DNA载量检测；产后6个月复查阴道镜，发现宫颈可疑病变取活检行HR HPV DNA载量检测。若孕期病情发展为宫颈癌，做适当处理或终止妊娠。

1.4 观察指标

HPV阳性率及产后6个月转阴率。不同病变组HPV感染情况。单型感染及多重感染发生率。妊娠结局。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

两组年龄、孕周、产次、孕次、体质指数(BMI)、吸烟史及饮酒史均无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 孕妇HPV阳性率

孕妇HPV阳性率CIN Ⅱ组、CIN Ⅲ组无差异但均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 各组HPV感染阳性情况比较[例(%)]

2.3 产后6个月HPV感染转阴情况

如表3所示，产后6个月，CIN Ⅱ组HPV转阴率高于CIN Ⅲ组(P<0.05)。未自然转阴的CIN Ⅱ组患者中有8例较生产前有所减轻，4例病情无明显改变，2例病情进展为CIN Ⅲ。未自然转阴的CIN Ⅲ组患者中有11例较产前减轻，9例病情无明显改变，5例病情有轻微进展。组间无患者在产后6个月内进展为宫颈癌。

表3 各组产后6个月HPV感染转阴情况比较[例(%)]

2.4 CIN合并HPV感染者HPV-DNA载量

妊娠期HPV感染者HPV-DNA载量CIN Ⅱ组(354.15±41.13 pg/ml)低于CIN Ⅲ组(427.54±44.36 pg/ml)(P<0.05)，产后6个月，CIN Ⅱ组、CIN Ⅲ组HPV-DNA载量均下降，且CIN Ⅱ组(161.12±30.25 pg/ml)低于CIN Ⅲ组(235.16±31.54 pg/ml)(t=5.868、8.213，均P=0.000)。

2.5 HVP感染与不良结局

妊娠不良结局及围产儿不良结局发生率，CIN组合并HPV感染与无HPV感染者间无差异，CINⅡ组与对照组无差异(均P>0.05)。CIN Ⅲ组不良妊娠结局高于对照组(P<0.05)。见表4、表5。

表4 HVP感染与不良结局关系 [例(%)]

表5 各组不良结局比较[例(%)]

3 讨论

宫颈癌病变是一个连续发展的质变过程，其经历宫颈CIN(CINⅠ-CIN Ⅱ-CIN Ⅲ)-早期浸润癌-浸润癌，CIN是宫颈癌的重要前期表征[8]。CINⅠ期发展为浸润性癌变的风险较小，大多数患者在未经治疗的情况下可自行好转，而CIN Ⅱ/Ⅲ期自然消退率有限，有发展为宫颈原位癌或浸润癌的风险，其癌变风险随着CIN分期的延后而加大[9-10]。HPV持续感染是CIN发展为宫颈癌的重要因素。

HPV根据其对细胞转化能力，临床将其分为高危型与低危型，高危型HPV16、18、39已被证实有高度致癌性，可演变为鳞状上皮细胞癌，且90%以上有侵袭性癌变组织中可检出以上亚型[11-12]。本研究将60例妊娠期合并CINⅡ/Ⅲ级患者行HPV检测，HPV感染率高于正常妊娠的对照组，且均为高危型HPV。产后随访6个月，对照组中HPV感染者均全部转阴，CIN组中Ⅱ期患者HPV转阴率为33.3%，CIN Ⅲ期患者HPV转阴率仅7.4%。提示随着CIN分级的上升，感染HPV患者产后HPV转阴难度更大。积极筛查HPV感染，监测感染孕妇产后HPV转阴状况，对预防宫颈癌具有重要意义。

有研究表示[13-15]，妊娠期感染HPV可直接侵犯胎膜损害胎膜细胞，增加炎症反应风险，为致病菌与微生物感染滋生创造条件，造成不良妊娠结局。本研究发现，合并HPV感染CIN孕妇中共10例发生早产、胎膜早破、难产等不良妊娠结局，共5例发生新生儿高胆红素血症、新生儿HPV感染及死胎等围产儿不良结局，不良结局发生率均高于无HPV感染者。提示CIN患者合并HPV感染将增加不良妊娠结局，但由于本研究样本过小，以上数据未显示出统计学意义。本文随着CIN分级上升，孕妇不良妊娠结局及围产儿不良结局发生率均有上升趋势，但CIN Ⅱ、Ⅲ期患者不良妊娠结局发生率间无统计学差异。

综上所述，妊娠期CIN Ⅱ、Ⅲ期患者HPV感染率高，且随着CIN分级增加HPV感染率上升、产后HPV转阴率下降。妊娠期CIN合并HPV感染孕妇不良结局和围产儿不良结局发生率上升，提示HPV感染可能增加CIN妊娠不良结局发生，虽然这种上升无统计学意义可能与病例较少有关。提示，相比孕期HPV感染筛查，孕前筛查能够更加准确筛选高危人群，对指导健康妊娠重要意义。但出于临床实际工作对追踪孕前筛查的难度较大，本次研究对象局限为孕期人群。为进一步明确HPV感染与CIN患者妊娠不良结局关系，可对孕前妇女进行大样本临床观察，以增加结论的真实性。