Hippo信号通路与细胞因子的研究进展①

李峥嵘 曾维忠（中南大学湘雅医学院附属株洲医院重症医学科，株洲412007）

Hippo信号通路是一条高度保守的信号通路，从最初在果蝇中被发现逐渐到在高级脊椎动物中拓展，研究表明其在组织器官的生长发育过程中影响生物学过程［1］。Hippo信号通路通过调节关键的靶基因来控制细胞增殖、分化、转归、代谢和细胞凋亡，从而调节组织生长和内环境稳态。Hippo信号通路目前已知由核心激酶模块和转录模块组成（图1）［2］。激酶模块的组成部分如下：MST1/2（mammalian STE20-like protein kinase 1/2），MAP4Ks（mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinases），LATS1/2（large tumor suppressor kinase 1/2），SAV1（salvador family WW domain-containing protein 1），RAP2s（rasrelated proteins），MOB1A/B（MOB kinase activator 1 A/B）。转录模块包括YAP（yes-associated protein）/TAZ（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif），TEADs（TEA domain family members）。当Hippo信号通路被激活，MST1/2或MAP4Ks磷酸化并激活下游激酶LATS1/2，依次促进转录共激活因子YAP/TAZ的磷酸化，导致YAP/TAZ滞留于细胞质或被蛋白酶体降解［3］。相反，当Hippo信号通路被抑制，去磷酸化的YAP/TAZ转移至细胞核激活TEADs并与TEADs转录因子结合促进目的基因转录。YAP/TAZ介导的转录通常驱动细胞行为的多个方面，包括细胞增殖、分化、代谢、凋亡和干细胞特性的维持，这对组织生长和再生至关重要［4］。但近年来，研究者们发现调控Hippo信号通路与细胞因子中的核心组分将改变相关疾病的发生、发展，为疾病的干预与治疗提供新的方向。本文对Hippo信号通路与细胞因子的最新研究进展做一综述。

图1 Hippo信号通路激活和抑制时的级联反应简图Fig.1 A schematic of cascade of Hippo signaling pathway activation and inhibition

1 Hippo信号通路与肿瘤坏死因子α（TNF-α）

TNF-α是一种促炎细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞和活化T细胞等炎症细胞以及包括内皮细胞在内的其他类型细胞产生［5］。DONG等［6］采用TNF-α干预口腔鳞状细胞癌细胞株（HN6细胞）诱导LATS 2过表达从而降低YAP协同转录激活，LATS 2过表达抑制了口腔鳞癌细胞的增殖、集落形成、细胞侵袭和体内转移灶的生长，即TNF-α可诱导LATS 2过表达抑制细胞增殖。……