组蛋白去乙酰化酶抑制剂与PD98059缀合物对皮肤鳞状细胞癌的疗效研究

张良，陈娜，付昱，郑亮，肖婧，陈柳青

皮肤鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是源于皮肤组织中角质形成细胞的恶性肿瘤，是全世界范围内常见的皮肤癌［1］。目前对于不能手术治疗的SCC 患者常采用顺铂、5-氟尿嘧啶等化疗药进行治疗，但这些药物会引起糖代谢紊乱等严重不良反应［2］。因此，开发有效、安全的靶向药物是当前SCC诊疗领域的热点和难点。最近一项关于复发或转移性头颈鳞状细胞癌治疗的Ⅱ期临床试验研究表明，组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂丙戊酸联合顺铂和西妥昔单抗对其有良好的治疗效果［3］。但是，不同药物之间存在药代动力学差异，使得这种“鸡尾酒”疗法中的药物难以共同发挥各自的最佳疗效［4］。因此，将多个药物拼接成一个单一的药物分子来治疗肿瘤已是当前药物研发领域的重点方向［5］。2-（2-氨基-3-甲氧苯基）色酮（PD98059）是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）信号转导通路的阻断剂，可抑制包括SCC在内的多种肿瘤的生长［6］。目前有关PD98059联合其他药物治疗SCC的研究尚少见。本研究将HDAC抑制剂伏立诺他（SAHA）与PD98059偶联构建单一结构的缀合物（SAHA-PD9805），并在细胞和动物模型上评价其抗SCC活性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物 SPF 级 BALB/c 裸鼠 56 只，4～5 周龄，雌雄各半，体质量18～24 g，平均（21.0±3.4）g，购自成都达硕实验动物有限公司，动物许可证号SCXK（川）2015-030。实验过程中动物自由摄水、食物，自由光照，温度25 ℃，相对湿度50%；本研究经武汉市第一医院动物伦理委员会批准。

1.1.2 实验细胞 人皮肤鳞癌细胞A431、HSC-5、Colo16、SCC-12 和人正常皮肤细胞TE353.sk 购自中科院上海细胞所，由本实验室冻存使用。……