免疫检查点B7-H3表位疫苗的设计及其抗肿瘤活性

夏雪霏，张 莉，罗建华，姚文兵，高向东，田 浤*

（1中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室，南京211198；2新疆医科大学第一附属医院，乌鲁木齐830054）

B7-H3（也称CD276）是一种免疫检查点分子，属于B7超家族，在正常组织中广泛低表达，同时在多种恶性肿瘤中过表达，如黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌等［1］。在恶性组织中，B7-H3抑制肿瘤抗原特异性免疫反应，从而产生致癌作用［2］。此外，B7-H3还具有非免疫原发性肿瘤发生功能，例如促进肿瘤迁移和侵袭［3］。有研究表明，B7-H3的过度表达会持续地抑制人类T细胞反应［4］，尤其优先下调Th1型辅助细胞介导的免疫反应［5］；同时有研究显示，在人类肝细胞癌中，B7-H3通过诱导肿瘤相关巨噬细胞的M2型极化［6］，抑制炎症反应、促进血管生成，从而加速肿瘤进展［7-8］。还有研究表明，B7-H3分子可通过与NK细胞上表达的尚未确定的抑制性受体相互作用而保护肿瘤免受自然杀伤细胞的裂解［9］。因此尽管B7-H3的响应配体尚未发现，但肿瘤表面B7-H3的高表达会通过抑制Th1细胞、巨噬细胞、NK细胞的功能进而抑制抗肿瘤免疫活性，使B7-H3分子成为抗肿瘤药物设计的良好靶标。

目前针对B7-H3分子设计的药物如enoblitu‐zumab（MGA271）为单克隆抗体，在临床Ⅰ期阶段表现出了一定的抗肿瘤活性［10］。异种移植小鼠模型中，靶向B7-H3的CAR-T细胞在血液瘤和实体瘤中都产生明显治疗效果［11］。但抗体和CAR-T疗法均属于被动免疫治疗，存在给药剂量大、患者依从性差、不能产生持久免疫应答等问题。相较于被动免疫，主动免疫能够有效刺激机体免疫系统产生免疫应答［12］，并产生记忆性免疫细胞以维持长久疗效，防治肿瘤复发；……