CAR-T细胞免疫治疗实体瘤的研究进展

姚 铮，李子涵，高利明，胡 星，陈 颜，潘文琦，李 谦

（中国药科大学生命科学与技术学院，南京210009）

随着肿瘤生物学和免疫学的发展，肿瘤免疫治疗已成为近年来肿瘤治疗领域的新途径［1］。表达抗原特异性的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的基因工程T细胞的过继转移（一种新型肿瘤免疫疗法），在治疗一些人类血液恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤方面已经取得显著成功［2］。单链可变抗原（single chain variable frag‐ment，scFv）和信号结构域的整合能够赋予CAR具有显著的特异性和细胞毒性，能够以不依赖人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的方式发挥活性。最初的CAR结构包含scFv和CD3ζ信号结构域，这使得T细胞具有短暂的激活和细胞毒性［3］。在一些研究和临床试验中，为了改善CAR-T细胞的细胞毒性和持久性，已经将共刺激信号分子，如CD28或CD137（4-1BB）整合到细胞内信号传导域中［4］。

在治疗血液瘤方面，特别是在急性淋巴细胞白血病中，CAR-T细胞免疫疗法尽管有很高的临床响应率，但CAR-T细胞的过继转移对实体瘤的治疗仍面临诸多挑战。从理论上讲，修饰的T细胞对肿瘤部位的归巢能力差，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）含有许多免疫抑制性细胞和其他免疫抑制因子（结构如图1所示）都会降低CAR-T细胞的细胞毒性。本文全面分析限制CART细胞治疗实体瘤的因素，介绍一些克服这些障碍的方法，对研究人员和医护人员有效对抗实体瘤具有一定的参考价值。

1 实体瘤肿瘤微环境中的障碍

1.1 物理屏障

TME中的细胞外基质（extracellular matrix，ECM），包括蛋白聚酶和糖肽酶，对肿瘤的生物学行为和免疫系统的重塑有多重作用。……