甲状腺素及抵抗素与维持性血液透析患者抑郁状态的相关性研究

徐丽君，罗俊，张祥贵，余万江，庞淼楠，谭建梅

[遵义医科大学第五附属(珠海)医院肾内科，广东 珠海 519100]

随着人口老龄化的不断加快，慢性肾脏病的患病率正在显著上升，全球受影响的人数估计在11%～13%之间[1]，每年接受血液透析治疗的患者也越来越多，随着血液净化技术的不断提高，越来越多的慢性肾脏病患者可通过血液透析尽可能延长生存时间，而较长的透析时间以及较高的透析费用，使得行维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)的患者极易出现焦虑抑郁等负性情绪，这些负性情绪不但会对透析效果产生影响，还干扰患者及其家属的生活质量。据流行病学调查，普通人群中老年人抑郁症的患病率为2%～32.7%[2]，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者的抑郁症患病率为23%～39%[3]，接受血液透析患者的抑郁症患病率为13%～54%[4]，患病率可能会因为抑郁症状筛查的工具不同而有所差异。

抵抗素是2001年Steppan CM等[5]在对小鼠进行研究糖尿病药物时发现的一种蛋白质，该蛋白质可抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取，损伤糖耐量、升高血糖、引起胰岛素抵抗。Patel L等[6]通过动物实验发现小鼠的抵抗素全部由脂肪组织所分泌，不同物种抵抗素产生的部位及作用机制可能不同，抵抗素在人外周血单核细胞和巨噬细胞中产生丰富，脂肪组织细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞表达极少。 Brunetti L等[7]在大鼠试验中发现，抵抗素可以抑制多巴胺和去甲肾上腺素的释放，导致突触内单胺类神经递质含量减少，而血清低多巴胺及低去甲肾上腺素会增加抑郁的可能性。虎子颖[8]通过研究发现抵抗素水平与海马体积呈负相关，血清抵抗素水平的升高可能参与了海马体积的萎缩及糖尿病认知功能改变，进而推测抵抗素也可能通过海马体积的变化参与抑郁症的发病机制。在抑郁症的发病机制中，下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT轴)[9]功能减退学说是神经内分泌功能紊乱中的重要学说，甲状腺功能与抑郁症之间存在相关性。国内暂未发现针对血液透析抑郁患者的抵抗素的研究，据此，我们采用PHQ-9抑郁症筛查量表进行抑郁心情的评估，对抵抗素、甲状腺素与血液透析抑郁状态之间的关系进行了初步探讨，指导医护人员的治疗及护理方向。

1 资料与方法

1.1研究对象 病例来自2020年3月—2020年9月于遵义医科大学第五附属(珠海)医院规律行血液透析患者。纳入标准：①所有患者均获得知情同意后纳入；②具备合作交流能力，不能独立完成问卷的患者则在医生的帮助下完成；③纳入时未参与其他的干预性研究；④年龄满足18～75岁；⑤明确诊断为终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)，并已经规律血液透析3个月以上的患者。排除标准：符合以下任意一项者予以剔除：①急性肾损伤行血液透析治疗者；②合并感染、急性心力衰竭等急性疾病者；③肝硬化；④人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染或者艾滋病；⑤既往2年内因恶性肿瘤接受化疗或烷化剂治疗；⑥既往6个月内因原发性肾脏病或系统性疾病接受免疫抑制剂治疗者。

1.2抑郁状态的评估 诊断抑郁症的金标准是临床访谈，即精神障碍诊断和统计手册的结构化临床访谈、综合性国际诊断访谈和小型国际神经心理学访谈。然而，自我报告的问卷通常用于临床和研究环境中的抑郁症状筛查。PHQ-9是基于美国精神疾病诊断与统计手册(DSM-Ⅳ)制定的一个简单、高效的抑郁自评工具，不需要专业人员进行，具有简便、高效的特点，是目前抑郁症筛查最常用的自评量表[10]。受试者根据2周内自己的综合情况填写量表，该量表由9个条目组成，每个条目答案由4个选项构成，分别为完全不会、好几天、超过1周、几乎每天，分别对应的分值为0分、1分、2分、3分，总分是27分，分数越高代表抑郁的可能性越大。本研究采取0～4分为无抑郁症状，≥5分为抑郁症状。

1.3血清学指标的搜集及检测 抽取血液透析患者清晨上机前空腹血20 ml，15 ml标本置于含有枸橼酸钠抗凝剂的采血管中，送至本院检验科检测患者白细胞、血红蛋白、白蛋白、血尿酸、肌酐、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、尿素、三碘甲状腺原氨酸(T3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血钠、血钾、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、总胆固醇、甘油三酯；其余5 ml标本置于普通血清管中，静置半小时，待血液凝固后，3000 r/min，离心15 min，用吸管将血清移至EP管分装，放到-70℃冰箱冻存，酶联免疫吸附剂(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定抵抗素(武汉云克隆)、维生素D3(上海蓝基)，操作方法严格按照说明书进行。

1.4资料收集方法 统一培训课题组调查员，指导其采用统一导语简述填写规则，填写中出现疑问可由调查人员采用一致性语言进行解释，面对面收集问卷(密封个人信息处)，且当场检查、整理，避免出现无效问卷。本研究共发放问卷162份，回收162份，有效问卷162份，有效回收率为100%。

1.6伦理问题 本研究通过遵义医科大学第五附属(珠海)医院伦理委员会批准，本研究全部项目均得到患者及其家属知情同意，全部研究均由患者及其家属自愿参加，本研究严格遵守保密原则，不对外泄露患者个人隐私。

2 结果

2.1一般资料 2020年3月—2020年9月于遵义医科大学第五附属(珠海)医院规律行血液透析患者共189例，根据纳入及排除标准筛选出目标人数162例，根据抑郁症筛查量表得分分为抑郁组54例，非抑郁组108例。

2.2两组患者血清学指标对比结果 两组患者在CRP、FT3、抵抗素差异有统计学意义(P<0.05)，在白细胞、血红蛋白、白蛋白、血尿酸、肌酐、尿素、T3、血钠、血钾、PTH、总胆固醇、甘油三酯、维生素D3方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组血清学指标比较

2.3血清学指标与PHQ-9量表得分之间的线性关系 CRP、抵抗素、尿素与抑郁评分呈正相关，FT3与抑郁评分呈负相关，见表2。

表2 血清指标与抑郁得分的线性关系

2.4多元线性回归分析结果 将PHQ-9量表得分作为因变量，CRP、FT3、抵抗素、尿素作为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示CRP、抵抗素差异有统计学意义(P<0.05)，CRP、抵抗素是MHD患者抑郁的独立危险因素，见表3。

表3 血清指标与抑郁得分的多元线性回归分析

3 讨论

目前我国CKD的患病率为10.8%，有高达1.195亿CKD患者[11-12]；大部分CKD患者会进展为ESRD，作为慢性肾脏病最终阶段，需要采用肾脏替代疗法，包括血液透析、腹膜透析、肾移植；目前临床采用较多的是血液透析(hemodialysis，HD)。Bujang MA等[13]预测估计到2040年，马来西亚血液透析人数将是目前的两倍。血液透析患者大部分存在着心理健康问题，其中占主要的是抑郁，本文维持性血液透析患者抑郁的患病率在33.33%，高于普通人群。

本研究发现，HD患者尿素越高，PHQ-9抑郁症筛查量表得分越高，与Firoz MN等[14]的研究结果相反，他们认为血尿素的降低与抑郁量表得分增加的原因是食物摄入减少和氨基酸分解代谢降低，引起这一差异的原因可能与我们采取的透析模式不同及透析不充分有关。

本研究发现，抑郁组与非抑郁组总T3差异无统计学意义，FT3有统计学意义，FT3与PHQ-9抑郁症筛查量表得分呈负相关，即HD患者FT3越高，PHQ-9抑郁症筛查量表得分越低，与王娜等[15]研究结果一致，认为低T3降低抑郁发生的阈值。Tayde PS等[16]对33例自身免疫性甲状腺炎患者与33例健康患者的病例对照研究中发现，在进行6个月左旋甲状腺素治疗后，病例组抑郁量表得分较治疗前明显降低。

本研究结果显示，HD患者CRP越高，PHQ-9抑郁症筛查量表得分越高，呈正相关，CRP是MHD患者抑郁的独立危险因素，与李蓉[17]研究结果一致。近年来发现，CRP等炎症介质的升高与抑郁及情感障碍的发生有关[18]，维持性血液透析患者CRP、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症介质较普通人升高[19]，但无局部或者全身感染的征象，即微炎症状态，CRP等炎性介质升高，透过血脑屏障，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)影响，致使5-羟色胺分泌减少，使得抑郁情绪产生的机会增加。在临床诊疗工作中，我们可以改变血液透析模式，增加对CRP的清除率，必要时使用药物降低血清CRP水平，可能降低患者发生抑郁的可能性。

本研究结果显示，HD患者抵抗素越高，PHQ-9抑郁症筛查量表得分越高，呈正相关，抵抗素是MHD患者抑郁的独立危险因素。血液透析患者抵抗素升高的原因：①在正常人群中，抵抗素会经过肾脏排泄，血清抵抗素维持在正常水平，但随着肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)的下降，血清抵抗素水平会逐渐升高；②在张桦等[20]研究中指出，抵抗素与肿瘤坏死因子-α和超敏CRP呈显著正相关，抵抗素与血液透析患者微炎症状态有关，血液透析患者存在微炎症状态，因此抵抗素较普通人升高；③普通血液透析可能对抵抗素清除效果差。在管理血液透析患者时，我们可以试着改变透析模式，减少血清中的抵抗素水平，可能降低患者发生抑郁的可能性。

局限性：本研究只是单中心横断面研究，样本量有限，意味着这些发现可能不适用于其他人群，需要扩大样本量以及进一步的干预研究来评估这些参数和抑郁水平的关系。

考虑到血液透析患者中抑郁症的患病率及其与一些实验室检查参数的关系，在临床工作中，我们应重视血液透析患者精神状态、心理情绪的变化，发现血液透析患者有抑郁倾向的，早期给予心理疏导，识别高危患者和立即将他们转介给精神病医生进行正式评估，以患者为中心的积极干预方法，定期对患者抑郁的危险因素进行检测，采取适当的手段进行干预。建议更加重视这些参数的定期测量，以便能够识别和治疗高危人群。