Ku70正向调控cGAS介导的天然免疫反应①

储贝 孙钦秒（中国科学技术大学生命科学学院，合肥230027）

天然免疫系统作为机体抵御病原体入侵的第一道防线，在识别病原体和激发适应性免疫保护中发挥重要作用［1］。其免疫识别的分子机制是机体通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别病原体相关分子模式（pathogen associat‐ed molecular patterns，PAMPs）以及近年提出的损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），激活下游信号通路，产生促炎症因子和干扰素，引发固有免疫应答［2-6］。其中，PAMPs是指由病原菌（如LPS）或病毒（如dsRNA/ssRNA/dsDNA/ssDNA）释放的分子，而DAMPs是指由受损或死亡细胞释放的内源性分子，如ATP、尿酸晶体及S100蛋白［7］。

目前，已知的PRRs包括膜结合的Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）和C型凝集素受体（C-typ‐electin receptors，CLRs）；胞质中的RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ-like receptors，RLRs）、NOD样受体（NODlike receptors，NLRs）及DNA感 受 器（DNA-depen‐dent activator of IRFs，DAI）等［8-9］。随着PRRs研究深入，研究者对于其参加抗病毒应答分子机制的认识也更为深刻。

cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）作为一种重要的胞质DNA识别受体，广泛存在于哺乳动物各种从细胞。当cGAS识别内源或外源的非正常DNA后，自身激活，并将ATP和GTP催化合成cGAMP［10-13］。游离的第二信使分子cGAMP与定位于内质网的受体 蛋 白STING（stimulator of interferon genes）结合［14-15］。激活的STING构象发生改变，形成二聚体并招募下游TBK1激酶（TANK binding kinase 1）、NIK（NF-κB inducing kinase）和异三聚体IKK蛋白，形成庞大的信号复合物。其中，TBK1磷酸化下游IRF3（interferon regulatory factor 3）使其形成磷酸化二聚体，转位进入核内，产生大量Ⅰ型干扰素，激活STING/TBK1/IRF3信号通路，触发抗病毒反应［16-17］。

DNA依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）是一种主要定位于核内的Ser/Thr激酶［18-19］。DNA-PK是异源三聚体蛋白复合体，由异源二聚体Ku蛋白和1个约460 kD的催化亚基DNAPKcs共同组成。其 中，Ku蛋 白由70 kD的Ku70蛋白和80 kD的Ku80蛋白构成，该复合体蛋白在部分生物学过程中发挥关键作用，如固有免疫应答、非同源末端连接（NHEJ）、V（D）J重组、细胞凋亡、端粒维持与细胞衰老、DNA复制等［20-21］。……