胰岛素信号通路在运动改善阿尔茨海默病中的作用机制

任鹏飞

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种神经系统退行性疾病，是老年痴呆中最常见的一种疾病。2017年，全球约有4 400万AD患者，到2050年，全球AD患者可能达到1.15亿[1]。AD主要临床表现为认知功能障碍和记忆力衰退，其病理学特征为β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经元丢失和神经元内颗粒空泡变性，此外还包括糖代谢异常以及氧化应激增加等[2]。人体研究发现，外周胰岛素抵抗会增加AD发病机率，且大部分AD患者存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，因而AD也被认为是一种“脑型糖尿病”[3]。此外，动物实验也表明，AD转基因小鼠脑内存在胰岛素抵抗[4]。而抑制AD脑内胰岛素抵抗可以显著改善AD病理表现[5]。胰岛素信号通路受损是出现脑部胰岛素抵抗的重要原因，因而改善AD脑内胰岛素信号通路受损，可能是缓解AD的有效途径。其中，磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸激酶（Phosphatidylinositol-3-Kinases/Serine Threonine Kinase，PI3K/AKT）、丝裂原活化蛋白酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）、Wnt通路是3条主要的胰岛素信号通路[6]。

已有研究证明，运动可以减少AD脑内Aβ沉积，抑制Tau蛋白过度磷酸化，改善细胞自噬水平，显著提高学习记忆能力，但运动改善AD的作用机制仍不明晰。现有文献表明，运动可能通过激活PI3K/AKT、MAPK和Wnt信号通路，改善AD病理。因此，本文将从上述3条胰岛素信号通路切入，进行研究综述。

1 PI3K/AKT信号通路与AD

PI3K/AKT信号通路受胰岛素、神经生长因子等调控，参与细胞增殖、分化、存活等诸多生物学功能。激活后的PI3K和AKT的PH结构域结合，改变构象并发生位移，磷酸化AKT的Ser473和Thr308位点从而激活AKT，活化的AKT作用于糖原合成酶3（Glycogen Synthase Kinase3，GSK3）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）等下游因子，调节细胞的生长和凋亡[7]。……