放射性皮肤损伤的治疗进展

陆蒋惠文 张舒羽 张杰 余道江

1 苏州大学附属第二医院放射医学转化中心 215004；2 核工业四一六医院整形烧伤科，成都 610051；3 空军军医大学军事预防医学系辐射防护医学教研室，西安 710032

皮肤作为一种不断更新的器官，包含迅速增殖和成熟的细胞，不同细胞对电离辐射的敏感性不同。放射性皮肤损伤（radiation-induced skin injury，RISI）是指皮肤受到一定剂量的电离辐射后所产生的一系列生物学效应。随着电离辐射广泛运用于军事、工业、医学等诸多领域，RISI 发生的潜在风险逐渐增加，其发病率正在逐渐升高[1]。尽管通过技术的改进和个体防护意识的提升，能够在一定程度上降低电离辐射对人体组织的损伤，但是RISI仍然不可避免。RISI 可分为急性损伤和慢性损伤：急性RISI 发生在辐射暴露后数小时至数周，主要表现为皮肤红斑、色素沉着、脱毛、干燥或潮湿的脱屑和溃疡等；慢性RISI 则是指暴露在辐射后数周甚至数年后出现的皮肤溃疡、坏死和纤维化等[2]。我们从RISI 的病理生理学和治疗方法两个方面对这一疾病的研究现状进行综述。

1 RISI 的病理生理学

1.1 急性RISI

急性RISI 早期可观察到充血和轻度红斑，这可能是由于毛细血管扩张和血管渗透性增加，同时血管周围炎症浸润而导致皮肤水肿；脱屑是由于射线损伤了基底层细胞，而皮肤试图通过增加有丝分裂来补偿损伤，但是新细胞的产生快于旧细胞的清除，因此皮肤会干燥、脱屑；同时机体为了保护基底层细胞免受进一步损伤，黑素细胞释放大量黑色素入血来试图抵抗和阻挡射线，从而使得局部色素沉着。皮脂腺、汗腺和毛囊等皮肤附属器官的损伤会导致皮肤出现干燥、瘙痒和脱毛的症状[1]。

1.2 慢性RISI

辐射引起的慢性RISI 包括真皮和皮下组织的脉管系统以及结缔组织的损伤。色素沉着的表现不一定会持续加重，这是因为当辐射剂量足以破坏黑素细胞时，皮肤就会失去色素[1]。受照射后，真皮成纤维细胞会受到破坏，胶原蛋白生成不足和再吸收增强，从而导致皮肤萎缩变薄。转化生长因子β（TGF-β）是一种调节蛋白，能够激活成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，通过形成的肌球蛋白原纤维收缩伤口，形成纤维化，表现为真皮变硬、增厚，弹性和移动度降低[2]。

RISI 病理生理学的细胞和分子机制尚未完全研究清楚，但现已明确有3 种途径导致局部组织和细胞的损伤。（1）射线的直接细胞毒性，即活性氧（reactive oxygen species，ROS）损伤：正常情况下，机体的抗氧化系统可以抵御氧化损伤，而射线诱导活化白细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等产生ROS，使得ROS 水平急剧升高，对基底层和真皮下的细胞产生损伤，使基底层细胞分裂、增殖及角化受阻。（2）炎症反应：皮肤组织暴露于射线后，启动了一系列细胞因子的转录激活，例如白细胞介素1（interleukin，IL-1）、IL-6、TNF-α 和转化生长因子β（TGF-β）等，这些炎症因子介导的炎症反应在体内持续存在，会引起慢性组织损伤，这也是临床修复辐射损伤时，新移植的皮肤不易成活的病理基础。（3）先天性免疫反应：包括骨髓源性细胞（BMDC）和巨噬细胞M1、M2。表面标志物为分化抗原簇11b（CD11b）的骨髓单核细胞是主要的骨髓源性细胞，其在受到照射的组织中释放血管生成因子，以旁分泌特异性方式刺激血管形成和修复。另一方面，也可通过产生细胞因子介导的炎症雪崩而对组织的再生能力产生负面影响。巨噬细胞M1 促进炎症、细胞外基质破坏和凋亡，而巨噬细胞M2 促进细胞外基质构建、细胞增殖和血管生成。3 种机制间的相互作用如下（图1）[3]。

图1 电离辐射通过3 种机制导致局部组织和细胞的损伤Figure 1 Ionizing radiation leads to the damage of local tissue and cell through 3 mechanisms

RISI 的风险因素可分为外在因素和内在因素两类。外在因素包括射线种类、总照射剂量、间隔时间、射线角度、同步化疗、药物和理化因素等。内在因素包括年龄、性别、体重指数、照射部位、基础疾病、营养状况、吸烟和遗传等[2]。

2 RISI 的治疗方法

随着RISI 病理生理过程的演进，局部皮肤及其深部组织的损伤会呈现出加重趋势，而且创面长期不愈合也会增加创面反复感染的风险，将严重影响患者的生活质量，甚至会被迫降低放射剂量或中断放疗过程[1]。因此，在治疗过程中和治疗后，控制RISI 的发生和进展是至关重要的。我们对RISI治疗方法的研究综述如下（表1）。

表1 RISI 治疗方法的研究Table 1 Studies on the treatment methods of radiation-induced skin injury

续表1 RISI 治疗方法的研究Table (continued) 1 Studies on the treatment methods of radiation-induced skin injury

2.1 全身治疗

2.1.1 支持治疗

积极采取措施控制感染，增加营养支持，改善微循环和造血功能，根据情况可使用丙种球蛋白等增强机体免疫力，提供心理健康支持。

2.1.2 口服及吸入药物

（1）表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）：EGCG 是绿茶中的主要多酚，也是天然的抗氧化剂。Yi 等[4]用EGCG 预防性处理小鼠，可以增加其淋巴细胞的转化能力和单核细胞的吞噬能力，从而减轻射线对免疫系统的损伤，与对照组相比，超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）表达水平升高，这些结果表明EGCG 增强了小鼠的抗氧化能力。（2）丙酮酸：丙酮酸脱氢激酶2（PDK2）过表达和细胞丙酮酸高浓度可以抑制辐射诱导的细胞因子表达。研究结果表明，口服丙酮酸减少了上皮增厚、角化过度和皮肤胶原蛋白的积累[5]。（3）二甲双胍：二甲双胍是治疗2 型糖尿病的主要药物，也可减少肺部纤维化中胶原蛋白的积累[6]。皮肤中磷脂酰肌醇-3-激酶的调节性α 亚基（PIK3r1）会在受到辐射后被抑制[5]，而二甲双胍能够通过增强其表达抑制叉头框蛋白O3 基因的表达，进而抑制辐射诱导的皮肤纤维化[6]。（4）N-乙酰半胱氨酸（NAC）：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种含有巯基的小分子化合物，具有抗氧化特性，能够提高照射后组织的抗张强度，增加胶原蛋白的沉积，并且通过减少脂质过氧化和增强自由基清除来减轻氧化应激，促进伤口愈合，且与给药途径（口服或腹膜内）无关[7]。（5）含氢气体（HCG）：Watanabe等[8]的研究结果表明，含氢气体（HCG）（1.3%氢气+ 20.8%氧气+ 77.9%氮气）的预吸入处理显著减轻了辐射诱发的氧化损伤及细胞凋亡（P<0.05）。

2.2 局部治疗

2.2.1 伤口处理

穿宽松的衣服，减少治疗范围区域皮肤的摩擦，特别是在薄的皮肤区域和皮肤褶皱（如腋窝）。避免对治疗区域的皮肤使用可能具有刺激性的产品；避免暴露于极端温度环境下；避免阳光直射，必要时穿具有高紫外线防护系数材料制成的衣服；避免损伤皮肤。建议正在接受放疗的患者使用温水和温和的肥皂进行常规护理[2]。

2.2.2 非中药类药物

（1）虫草素：虫草素是腺苷的天然衍生物，具有抗氧化、抗炎和神经保护等特性。其通过与自身抑制域（AID）附近的α1 和γ1 亚基相互作用直接与磷酸腺苷依赖的蛋白激酶（AMPK）结合，通过磷酸腺苷依赖的蛋白激酶（AMPK）依赖性Keap1 降解激活核因子E2 相关因子2（Nrf2），防止DNA 损伤和细胞衰老，从而缓解放射性溃疡的发展[9]。（2）β-谷甾醇软膏：β-谷甾醇软膏对烧伤、溃疡等伤口具有显著疗效，而在RISI 方面，Geara 等[10]对比了三乙醇胺与β-谷甾醇软膏的防治作用，结果表明，2 组损伤发生率的差异无统计学意义（损伤≥1 级：P=0.03，损伤≥2 级：P=0.03），然而β-谷甾醇软膏组患者的严重瘙痒和疼痛明显减轻（瘙痒：P=0.016，疼痛：P=0.02）。（3）肾上腺素能血管收缩剂：血管收缩会引起局部组织缺氧，减少辐射诱导的ROS 形成并且抑制ROS 诱导的DNA 损伤“固定”，从而减轻电离辐射对皮肤的损伤。临床试验结果表明，放疗前20 min 局部应用肾上腺素能血管收缩剂可以显著降低皮肤损伤的严重程度[11]。（4）褪黑素：褪黑素是一种有效的自由基清除剂，能在线粒体水平上减轻氧化损伤并且抑制细胞凋亡。研究结果表明，预防性使用褪黑素能明显降低RISI 的发生率[12]。（5）角蛋白：角蛋白是天然的蛋白质，可通过增强成纤维细胞附着和增殖能力、促进角质形成细胞迁移和胶原蛋白表达来促进伤口愈合。Chen 等[13]制备的角蛋白水凝胶能够减轻伤口的炎症反应、增强角质形成细胞的活力、促进伤口愈合并提高大鼠的存活率。（6）EGCG：EGCG 多通过局部给药起效，可抑制促炎症细胞因子的表达，降低角质形成细胞的放射敏感性并诱导细胞凋亡，增强了皮肤对损伤的修复能力和活力。局部喷洒EGCG溶液能有效减轻患者的疼痛、灼热感和瘙痒等症状，并且阻止损伤进一步加重[14]。（7）皮质类固醇：皮质类固醇是由肾上腺皮质产生的类固醇，但长期使用会导致皮肤萎缩，糠酸莫米他松软膏（MMF）是一种合成的皮质类固醇，可以明显降低皮肤萎缩的风险，局部应用有效时间延长，并且对IL-6 活性有很强的抑制作用。糠酸莫米他松软膏（MMF）的局部应用可以显著减轻RISI 区域的瘙痒、疼痛和烧灼感[15]。（8）阿托伐他汀（ATV）凝胶：他汀类药物已被广泛用于治疗高胆固醇血症，其还具有抗炎、免疫调节和抗氧化等作用。局部施用阿托伐他汀（ATV）凝胶可显著降低乳腺癌患者放疗后的乳房肿胀、瘙痒和疼痛[16]。（9）橄榄油：橄榄油的主要活性成分包括酚类、角鲨烯和生育酚等，具有抗氧化和抗炎作用。局部使用橄榄油涂抹治疗能明显降低严重RISI 的发生率[17]。（10）氨磷汀：氨磷汀是第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床放射防护剂，但随着调强适形放射疗法（IMRT）的出现，氨磷汀已基本不再使用[18]。（11）氢：富氢水雾治疗可通过降低创面丙二醛及血清炎症因子IL-6 的水平、提高超氧化物歧化酶（SOD）活力及表皮细胞生长因子（EGF）水平，从而促进创面愈合[19]。皮下注射含氢溶液还能缓解辐射引起的体重减轻[20]，但Watanabe 等[8]认为，吸入含氢气体（HCG）可能是一种更容易且安全的预处理技术。（12）血小板衍生生长因子（PDGF）：在针对重组人血小板源生长因子（rhThr6-PDGF-BB）的动物实验结果中发现，其能够促进肉芽组织中血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子A（PDGF-A）和B 淋巴细胞瘤2 基因（Bcl-2）的表达，促进毛细血管新生和修复细胞增殖，并抑制细胞的凋亡，加快创面愈合[21]。（13）成纤维细胞生长因子（FGF）：用低分子量肝素/鱼精蛋白纳米颗粒作为成纤维细胞生长因子2（FGF-2）的局部载体，能在注射部位维持高浓度的成纤维细胞生长因子2（FGF-2）活性，明显诱导血管和纤维组织的形成，加速伤口愈合[22]。

2.2.3 中药类药物

中国传统医学认为射线其性属火，放射性损伤为热毒淤积、邪犯腠理所致，应归属于中医“疮疡”范畴，因此，治疗应选用清热解毒和去腐生肌的药物[23]。

（1）溃疡油：其配方精炼，制法简单，在临床上已应用多年，通过抑制促炎因子的产生和释放、降低抑炎因子的减少速度以及后期促进表皮细胞生长因子（EGF）的产生，有效地预防和治疗RISI，改善患者的生活质量[23]。（2）复方紫草油：紫草是中医外科的常用药，主要成分为紫草醌和乙酰紫草醌等，能有效预防严重RISI，配合微波热疗可大幅度缩短皮肤损伤的治愈时间，且经济安全，值得推广[24]。（3）湿润烧伤膏：湿润烧伤膏是临床上治疗各种烧烫伤的常用药，酚性苷类物质具有很好的抗辐射损伤及镇痛效果。研究结果显示，其还能明显减轻患者创面的瘙痒感，有效避免创面遭受二次损伤[25]。（4）康复新液：康复新液是从美洲大蠊体内提取的有效成分精炼而成，可有效缓解皮肤损伤症状，缩小损伤面积，且经济安全[26]。

剂型多样和自制性好是中药的治疗特色，但其在某种程度上会导致临床使用的混乱，这就需要更多的临床试验结果总结出最优剂型，以保证治疗方案的严谨规范。

2.2.4 皮肤敷料

皮肤敷料为创面提供湿润的愈合环境，有利于上皮细胞在伤口床上的迁移，促进创面上皮化，同时保护伤口免受污染和摩擦。但更换时需要小心操作，避免损伤皮肤角质层[27]。

（1）聚氨酯薄膜：聚氨酯薄膜是一种无菌、半渗透性的透明薄膜，预防性应用可显著减少辐射引起的红斑、色素沉着和脱屑症状，同时也缓解了瘙痒、疼痛、灼热和活动受限等主观感受，附着力强但不易去除[27]。（2）硅酮类敷料：成膜有机硅凝胶（StrataXRT）可有效降低皮肤损伤的程度，促进创面愈合，且可用于有毛发的皮肤部位[28]。

2.2.5 间充质干细胞（mesenchymal stem ceus，MSC）

MSC 是能够在体外稳定增殖，具有自我更新和多向分化能力的多能干细胞，经局部注射给药，通过直接替换受损细胞及旁分泌作用，分泌保护性生物活性因子，加速伤口愈合。这些生物活性因子可通过外泌体携带起作用，目前越来越多的研究结果表明，外泌体能促进伤口愈合，这种新型无细胞治疗方法不仅避免了细胞移植的伦理问题和肿瘤发生的风险，而且在制备、保存和使用方面都很方便[29]。

（1）骨髓间充质干细胞：冻干的骨髓间充质干细胞保留了其独特的旁分泌因子，而人羊膜含有大量的细胞因子和生长因子，具有抗炎、屏障功能以及良好的吸附特性。于是，Kakabadze等[30]创建了一种生物活性敷料，将去细胞的人羊膜和冻干的大鼠骨髓间充质干细胞结合，研究结果显示，其可使伤口愈合速度提高4 倍。（2）脂肪干细胞（ adiposederived stem sells，ADSCs）：能够显著加速放射性创面的血管生成和再上皮化，除局部注射外，还可通过细胞片联合支架进行无损伤移植，其外泌体通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路促进和优化胶原蛋白沉积，加速伤口愈合，在无细胞疗法和再生医学领域具有广阔前景[29,31-32]。（3）人胎儿皮肤衍生干细胞：与成人相比，胎儿组织细胞更易于培养且更容易增殖，而且因抗原性低，出现排斥反应的概率也低。研究结果显示，人胎儿皮肤衍生干细胞显著改善了创面的愈合质量和速度[33]，其外泌体可以通过Notch 信号通路激活成人真皮纤维细胞的运动性和分泌能力来促进伤口愈合[29]。（4）脐带间充质干细胞：通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路途径促进新血管形成，改善伤口愈合，且没有潜在发生肿瘤的风险[29,31]。有研究结果表明，蓝光（455 nm）可以增强脐带间充质干细胞外泌体的促血管生成能力[34]。

由于ADSCs 抗原性低、免疫调节作用强且易获得，其分离产生的干细胞数量更多，并且其外泌体的创面修复作用是目前的研究热点，这预示着ADSCs 将来在临床上大有前景。但是，干细胞的可塑性可能是一把双刃剑，有研究者报道，ADSCs在继代培养4 个月后发生了恶性转化，虽然这种自发转化可能是与其他肿瘤细胞系的交叉污染造成的，但需要进一步的研究以评估其安全性，控制其稳定地朝目标细胞分化，降低致瘤性[31]。

2.2.6 手术治疗

（1）皮瓣移植：放射性溃疡形成后，创面难以愈合，如伴有感染则会加重组织坏死，通常需要彻底扩创、应用血供良好的皮瓣移植促进创面愈合[35]。持续负压封闭引流技术（VSD）可辅助清除皮瓣下的积血和积液，加速皮瓣与基底及创缘粘连，提高皮瓣修复成功率[36]。（2）脉冲染料激光治疗（PDLT）：RISI 中红斑的形成是由于毛细血管扩张，而脉冲染料激光治疗（PDLT）已经成熟地用于毛细血管扩张的治疗。虽然治疗会产生激光后疼痛、紫癜和红斑等并发症，但这些都是能被预期到且短暂的[37]。（3）光生物调节疗法（PBMT）：也称低级光疗（LLLT），可以调节炎症介质，增加角质形成细胞和成纤维细胞的增殖和迁移，增加肉芽组织产量，加速伤口的上皮化，同时没有增强肿瘤行为的风险[38]。（4）高压氧治疗（HBOT）：通常是在密闭室内以大于1 个绝对大气压的压力吸入100%氧气，能显著减轻患者的疼痛，促进创面愈合，且无任何不良反应[39]。

3 小结与展望

RISI 的伤口处理和心理支持是治疗中首要考虑的方面。目前，上述研究结果表明，针对RISI的治疗具有显著的效果，但在判断其临床疗效之前，还需进一步大规模的验证试验研究。其中，全身支持治疗、皮质类固醇、溃疡油、MSC 治疗和手术治疗等已经在临床上用于治疗RISI，尤其是MSC 和手术治疗已成为治疗慢性RISI 的常用方法。二甲双胍、氢、成膜硅酮凝胶、干细胞外泌体、脉冲染料激光治疗（PDLT）和光生物调节疗法等作为有效的新型治疗手段，无不良反应且患者的满意度较高，值得未来更多的研究者关注。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明陆蒋惠文负责文献的收集、综述初稿的撰写；余道江负责写作思路的拟定、综述撰写的指导；张舒羽、张杰负责综述的修订。