131I 联合125I 粒子植入治疗甲状腺髓样癌-乳头状癌骨转移一例及其SPECT/CT 剂量学的验证

吕金富 牟兴宇 蒋泽文 林纯皓 李 猛 付巍

桂林医学院附属医院核医学科 541001

甲状腺髓样癌是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞的神经内分泌肿瘤，其预后较差，当发生骨转移时多考虑采用外科手术与局部放疗进行治疗。虽然凡德他尼和卡博替尼等靶向药物已经获得美国食品药品监督管理局批准用于甲状腺髓样癌的治疗，但是我国国家市场监督管理总局尚未批准上述靶向药物用于甲状腺髓样癌的治疗。我们通过对1 例行131I 联合125I 粒子局部植入治疗的甲状腺髓样癌-乳头状癌骨转移患者的疗效进行经验总结，旨在为甲状腺髓样癌骨转移的治疗提供新的参考方法。

1 患者资料

患者女性，53 岁，因“甲状腺癌术后1 年，胸背部疼痛1 月余”就诊。2017 年5 月，患者因颈前肿物于桂林医学院附属医院核医学科行甲状腺癌根治术（双侧甲状腺切除+峡部切除+中央区淋巴结清扫），术后经组织病理学检查结果确诊为甲状腺髓样癌-乳头状癌。后于2017 年6 月行131I （3700 MBq）清除残留甲状腺组织（简称清甲）治疗；2017 年12 月因考虑骨转移再次行131I（7400 MBq）清甲治疗。131I 全身显像和SPECT/CT 融合显像（图1A、B）示第5 胸椎（T5）椎体均未见摄碘灶；采用99Tcm-MDP 行全身骨显像及SPECT/CT 断层融合显像（图1C、D），可见T5 椎体有放射性浓聚灶，考虑为肿瘤骨转移。此后一直给予左甲状腺素钠片（100 μg）抑制治疗。2018 年12 月胸部CT 图像（图1E）示双肺多发转移瘤，T5 椎体骨质破坏明显，肿瘤向椎管内侵犯，脊髓压迫移位明显。本例患者自诉1 个月前开始出现胸背部疼痛，活动轻度受限，结合既往检查结果考虑为甲状腺髓样癌胸椎骨转移压迫所致。患者情况良好，既往已行2 次131I 治疗，131I 对DTC 的治疗效果较好，但甲状腺髓样癌对131I 治疗不敏感，2 次131I 治疗该处病灶均未见摄碘，且降钙素原（procalcitonin，PCT）水平明显升高，结合患者病史及上述相关检查结果综合考虑后认为T5椎体为甲状腺髓样癌成分的骨转移，若不及时解除患者的脊髓压迫状态，随时可能出现高位截瘫风险，严重影响患者的生活质量及预后。因患者拒绝行外科手术及放化疗，且因靶向药物治疗经济负担较重，经桂林医学院附属医院多学科会诊及征求患者本人治疗意愿，并报医院伦理委员会批准备案后，最终决定采取125I 粒子植入治疗并让患者签署了《近距离放射性125I 粒子植入治疗知情同意书》 。

图1 甲状腺髓样癌-乳头状癌骨转移患者（女性，53 岁）的影像学检查图 A 为2017 年12 月131I SPECT/CT 全身显像图，颈前甲状腺区未见摄碘灶；B 为2017 年12 月131I SPECT/CT 断层融合显像图（从左到右依次为横断面、矢状面、冠状面；从上到下依次为SPECT、CT、SPECT/CT 断层融合显像图），结合同机CT 融合图，示T5 椎体未见摄碘灶；C 为2018 年6 月29 日术前99Tcm-MDP SPECT/CT 全身骨显像图，示T5 椎体异常放射性浓聚，考虑为骨转移；D 为2018 年6 月29 日术前99Tcm-MDP SPECT/CT 断层融合显像图（从左到右依次为横断面、矢状面、冠状面，从上到下依次为SPECT、CT、SPECT/CT 断层融合显像图），示T5 椎体异常放射性浓聚，结合同机CT 融合图可见骨质破坏，考虑为骨转移；E 为2018 年12 月术前胸部CT 图（骨窗），示T5 椎体及附件骨质破坏，肿瘤侵犯椎管并压迫脊髓；F 为2018 年12 月（手术当天）胸部CT 图（软组织窗），粒子植入后，用TPS 验证粒子分布的位置；G 为2018 年12 月（手术当天）125I SPECT/CT 断层融合显像图（从左到右依次为横断面、矢状面、冠状面；从上到下依次为SPECT、CT、SPECT/CT 断层融合显像图），示T5 椎体及周围病灶软组织局部放射性稀疏，考虑为粒子分布不均匀所致该部位可能处方剂量不足；H 为2019 年9 月18F-FDG PET/CT 显像图（从左到右依次为PET 局部显像、CT 软组织窗、PET/CT 融合显像、PET 全身显像），示T5 椎体局部骨质破坏、糖代谢轻度异常增高，病灶边界欠清晰，病灶内可见短棒状高密度影，SUVmax=2.2。MDP 为亚甲基二膦酸盐；SPECT 为单光子发射计算机体层摄影术；CT 为计算机体层摄影术；FDG 为氟脱氧葡萄糖；PET 为正电子发射断层显像术；T5 为第5 胸椎；TPS 为治疗计划系统Figure 1 Imaging examination images of patient with medullary and papillary thyroid cancer bone metastasis（female，53 years old）

本例患者治疗前实验室检查结果（括号内为正常值范围）如下。（1）甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸（free thriiodothyronine, FT3）为5.8（3.1～6.8）pmol/L；游离甲状腺素（FT4）为26.6（12.0～22.0）pmol/L；TSH 为0.005（0.270～4.200）μIU/mL；甲状腺球蛋白（thyrobolulin, Tg）为0.07（3.50～77.00）ng/mL。（2）PCT>100（0～0.046）ng/mL。（3）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）为707.0（0～3.4）ng/mL。此外，血常规、止血功能、肝功能、肾功能、电解质均未见明显异常。患者取俯卧位，局部麻醉，在CT 引导下经皮穿刺植入125I 粒子治疗，过程顺利，手术完成后，将CT影像传入治疗计划系统（treatment planning system，TPS）进行术后植入粒子位置的验证（图1F），手术前计划处方剂量为19 107 cGy，植入粒子数53 粒（22.2 MBq），手术后验证处方剂量为26 587 cGy，同时立即行SPECT/CT 断层融合显像（图1G），可见T5 椎体及周围病灶软组织放射性浓聚，部分病灶放射性稀疏，考虑可能为粒子分布不均匀导致局部处方剂量不足或过大，因考虑术后验证已达处方剂量且患者不能再坚持手术，故未对放射性稀疏区补种粒子，术后未见粒子移位及相关并发症。本例患者随访12个月，2019 年9 月实验室检查结果（正常值范围同上）如下。（1）甲状腺功能：FT3为3.5 pmol/L；FT4为17.0 pmol/L；TSH为0.440 μIU/mL；Tg<0.04 ng/mL。（2）PCT 为46.0 ng/mL。（3）CEA 为70.0 ng/mL。2019 年9 月行18F-FDG PET/CT 全身显像（图1H），示T5 椎体局部糖代谢轻度异常升高，不排除粒子干扰的可能，胸椎病灶未见进展，PCT 水平较之前明显下降。同时患者自诉背部疼痛较治疗前明显好转，活动受限较治疗前改善，脊髓压迫症状好转，患者生活质量得到改善。因此，局部植入125I 粒子治疗甲状腺髓样癌骨转移病灶是安全、有效的。

2 讨论

甲状腺癌病理类型通常分为乳头状癌、滤泡状癌、未分化癌及髓样癌4 种类型。甲状腺髓样癌是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞的神经内分泌肿瘤，对131I 治疗不敏感。本例患者为甲状腺髓样癌-乳头状癌混合癌，我们分析了患者所有的检查结果，结合患者病史，综合考虑后认为，T5 椎体为甲状腺髓样癌成分的骨转移，但是未对其行胸椎活检。甲状腺髓样癌分化程度低，且不摄碘，而凡德他尼和卡博替尼等靶向药物对甲状腺髓样癌的治疗有效率低，不良反应大，且费用昂贵。本例患者因拒绝行手术及放化疗，综合考虑后行125I 粒子局部植入治疗。125I 粒子在5 个半衰期内释放的γ 射线可释放90%以上的放射剂量来有效杀伤肿瘤细胞，其通过持续、长时间释放低能量的γ 射线以达到破坏肿瘤细胞核内DNA 合成、抑制肿瘤细胞有丝分裂并诱导肿瘤细胞凋亡的目的，使肿瘤细胞整个分裂周期都处于射线敏感期，可以有效杀伤肿瘤组织，而肿瘤周围正常组织的受照剂量较低，使其得到很好的保护，几乎不会出现类似外放疗导致的脊髓辐射损伤等严重不良反应，可以达到替代手术的目的，从而达到减小甚至清除肿瘤的治疗效果[1]。行近距离125I 粒子植入治疗后，本例患者的脊髓未出现明显的辐射不良反应，与国内多数研究者的病例报道结果一致[2-4]，这说明125I 粒子治疗椎体骨转移是安全、有效的。采用SPECT/CT 显像对125I 粒子进行术后验证的病例报道还较少，尚缺少统一的基础研究理论数据，但张宏涛[5]和赵宪芝等[6]的研究结果表明，SPECT/CT显像显示的125I 粒子周围的放射性浓聚与剂量成一定的比例关系。对本例患者手术后即刻行125I SPECT/CT 局部断层融合显像进行验证，通过对靶区放射性浓聚程度的评估，初步判断植入的125I 粒子的放射性能量覆盖肿瘤病灶的情况，通过该显像可以及时对病灶放射性分布欠佳区域补种粒子，使病灶的放疗效果达到最佳。该方法简单易行，剂量可视，可以弥补TPS 需要考虑植入的粒子活度、粒子数目及粒子位置影响的不足，同时还能及时发现进入血管后漂移的粒子，及时预防粒子漂移造成的重要脏器栓塞的不良后果。本病例为CT 引导下经皮穿刺的徒手操作，术后TPS 验证可见部分病灶出现冷区及热区，而SPECT/CT 图像验证亦可见相同部位出现放射性稀疏区及浓聚区，这说明使用三维打印共面或非共面模板结合CT 引导下行125I 粒子植入治疗可以使病灶术前、术后插植更加匹配，使病灶靶区在剂量分布适形度、内外分布、均匀程度等方面的符合度更高，能够实现放射性粒子植入手术规范所要求的精准度，为放射性粒子植入治疗的规范化发展提供了重要途径，有利于此项技术的规范化、程序化和同质化开展，同时也有利于手术的质量控制[7-8]。SPECT/CT 显像重复操作性强，可以随时采集了解因放射性粒子衰变而产生的放射性稀疏区情况，根据患者情况及时补种粒子以达到持续照射治疗的效果。

通过对本病例的治疗总结125I 粒子优势如下：（1）采取穿刺技术，无需将皮肤切开，术中损伤较小，伤势恢复较快；（2）125I 粒子持续低剂量辐射靶病灶，对肿瘤组织具有较好的杀伤能力，同时对周围正常组织的辐射剂量较小，不良反应较少；（3）术后行125I 全身及局部SPECT/CT 显像，可及时反映病灶放射性分布，弥补TPS 需要考虑植入的粒子活度、粒子数目及粒子位置影响的不足；（4）术后恢复时间较快，住院时间缩短，减轻患者的经济负担。

综上所述，本例甲状腺髓样癌-乳头状癌骨转移患者通过131I 联合125I 粒子局部植入治疗得到了很好的治疗效果，因此，我们推断该方法能有效治疗这两种病理类型的病灶，并能控制局部转移病灶，缓解疼痛，改善患者的生活质量。同时125I 粒子植入后利用SPECT/CT 断层融合显像可以及时、准确地评估粒子植入情况，使125I 粒子在病灶内达到最佳的放疗效果。但是，由于病例数较少，后期仍需要进一步研究。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明吕金富负责病例临床资料的收集、论文的撰写与修订；牟兴宇负责论文的修订；蒋泽文负责病例影像资料的收集与整理；林纯皓负责文献及影像资料的收集与整理；李猛负责诊断报告的分析；付巍负责研究命题的设计、结果的审核、论文的审阅。