子宫内膜异位症的免疫学相关研究进展

刘俐伶 谭卫红 赵晶

【关键词】 子宫内膜异位症;免疫失调;免疫细胞;细胞因子

中图分类号：R711.71   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.016

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖的良性妇科疾病，涉及子宫内膜腺体和间质在子宫内膜外不同部位的生长，卵巢、输卵管、膀胱、乙状结肠和子宫肌层（即子宫腺肌症）是最常见的发病部位[1]。子宫内膜异位症的发病原因目前尚不明确，但专家们已达成共识：认为其病理生理基础是多因素的，而且子宫内膜异位症确实会对全身产生影响，这种影响会随着与靶器官的距离而发生变化。目前，许多研究人员致力于将自身免疫性疾病与子宫内膜异位症联系起来，因为子宫内膜异位症符合自身免疫性疾病的大多数分类标准，包括多克隆B细胞激活、T细胞和B细胞功能异常、细胞凋亡增加、组织损伤和多器官受累。免疫应答的异常紊乱在子宫内膜异位症的发病中发挥着重要作用。免疫细胞包括先天免疫细胞（中性粒细胞、DC细胞和NK细胞）和获得性免疫细胞（T细胞和B细胞）。异位和在位的子宫内膜之间由子宫内膜组织、激素和先天（巨噬细胞、中性粒细胞、DC细胞和NK细胞）以及适应性（T和B细胞）免疫细胞所组成的微环境显著不同[2]，现总结免疫细胞与子宫内膜异位症发病的最新研究进展。

1 先天免疫细胞

1.1 NK细胞

NK细胞是先天免疫系统的一个组成部分，可以在不事先致敏的情況下杀死恶性肿瘤或感染的细胞。这种杀伤机制既包括干扰素-γ（IFN-γ）的产生，这是一种调节其他免疫细胞（如巨噬细胞）功能的分子，也涉及细胞毒性颗粒成分（如穿孔素）的释放。子宫内膜中包含的免疫细胞主要有子宫自然杀伤（uNK）细胞、T淋巴细胞及巨噬细胞等，其中占主导地位的是uNK细胞，uNK细胞在月经周期的增殖期数量减少，而在排卵后增多[3～4]。uNK细胞是正常人子宫内膜中的主要白细胞。活化的uNK细胞可产生促血管生成因子：如血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素2（ANG2）等，这些因子可促进螺旋动脉重构并分泌细胞因子：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、集落刺激因子1（CSF-1））、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、白血病抑制因子（LIF）、白介素-2（IL-2）、CXC基序趋化因子配体12（CXCL12）， 并促进滋养层细胞的迁移和侵袭[5～6]。国外学者报道，患有或不患有子宫内膜异位症的妇女，其细胞毒性CD16+uNK细胞数量较大和/或NKp46+CD56+细胞数量较高，可能更易罹患由炎性环境引起的不育症， 后者主要发生在植入过程中或蜕膜化之后[7]。此研究可能与子宫内膜异位症有关，因为子宫内膜异位症还具有炎症表现。然而，没有进一步的证据明确定义uNK在子宫内膜异位症中的作用。新的研究证实周围血NK（pNK）细胞具有细胞毒性表型，并且pNK细胞表面标记物的分析显示，在子宫内膜异位症患者中抑制受体域和免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）杀伤免疫球蛋白样受体（KIR）的表达升高[8]。例如，最为人所知的CD158a是一种抑制性KIR，与未患子宫内膜异位症的女性相比，其在女性子宫内膜异位症患者中显著上调。对于腹腔NK细胞，在子宫内膜异位症患者腹腔液（PF）中发现了几种低水平的趋化因子，提示NK细胞活性的改变[9]。例如，CXCL12是一种NK细胞化学诱导剂，在子宫内膜异位症患者的PF和异位内膜中显著升高，这表明NK细胞可能会招募到腹膜腔内。与此同时，与对照组相比，子宫内膜异位症妇女的PF已被证明具有更高水平的Fas配体（FasL）。此外，轻度子宫内膜异位症妇女腹膜NK细胞表达与FasL结合的CD95水平显著升高[10]。子宫内膜异位症患者外周血中IL-6和转化生长因子-β1均降低NK细胞杀伤活性[11]。此外，有学者报道，内源性和外源性IL-2激活的NK细胞都能够追踪、迁移和浸润子宫内膜异位症病变[12]。上述研究表明，NK细胞表面各种激活和抑制受体在子宫内膜异位症病灶、腹腔和外周血中异常表达。虽然NK细胞趋化因子的增加和NK细胞死亡的增加可能会相互影响，但从总数上看，子宫内膜异位症中NK细胞杀伤活性的降低在子宫内膜异位症的发病中起着至关重要的作用。

1.2 树突状细胞（DC细胞）

DC细胞是一种抗原提呈细胞，通过抗原提呈给幼稚T细胞，在激活获得性免疫中起着至关重要的作用。未成熟的DC细胞在健康妇女PF中不存在，而在子宫内膜异位症患者的病变及周围腹膜中可见[13]。子宫内膜异位症患者PF中表达甘露糖受体的BDCA1+髓系树突状细胞能够吞噬死亡的子宫内膜间质细胞（ESC）碎片。因此，这些可能有助于通过分泌IL-6和IL-1β来观察到患者的炎症状态[14]。一项研究显示，浸润的树突状细胞在小鼠子宫内膜异位症病变中起主导作用，并且在病变血管周围占优势[15]。此外，进一步过继转移小鼠骨髓来源的树突状细胞可促进病变生长和血管化[16]。但有一些实验研究结果是不一致的。有学者报道了DC的耗竭导致子宫内膜异位病变的生长，而另外的学者则提出了相反的观点，即DC的耗竭减弱了子宫内膜异位症的发展[17～18]。由于在缺乏体内关于DC功能的文献，在体外的结果也不一致，因此需要进一步研究DC是促进还是抑制病变的形成，并明确其具体机制。

1.3 中性粒细胞

目前针对中性粒细胞在子宫内膜异位症的表型和功能的研究较少。一项研究评估了67名子宫内膜异位症患者和16名健康对照妇女PF中的中性粒细胞多肽1、2和3，并将其与腹膜白细胞亚群（中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞）进行比较，该研究表明子宫内膜异位症与腹膜中性粒细胞浓度升高有关[19]。这可能是子宫内膜异位症患者血浆和PF中存在的强中性粒细胞化学诱导剂（如IL-8）浓度升高的结果。有学者评估并描述了子宫内膜异位症患者PF中Nets（中性粒细胞的细胞外陷阱）的存在，该研究表明，Nets可能参与了子宫内膜异位症复杂的病理生理过程[20]。另有研究表明雌激素在乳腺退化期支持中性粒细胞浸润和中性粒细胞的介导有利于肿瘤微环境的建立，为中性粒细胞与激素的协同作用开辟了一个新的思路。

2 獲得性免疫细胞

2.1 T淋巴细胞

T细胞是一种不同的淋巴细胞群体，有学者分析了子宫内膜异位病变和外周血中CD4+ T淋巴细胞、Th1、Th2、Th17和调节性T细胞（Tregs）的比例，发现与对照组相比，T淋巴细胞的分布发生了改变[21]。 Tregs通常通过转录因子FoxP3的表达来识别，Tregs分泌促进免疫耐受状态的免疫抑制性细胞因子，与健康对照组的异位子宫内膜相比，异位子宫内膜中FoxP3+细胞的含量更高[22]。有研究表明FoxP3+细胞和FoxP3mRNA在异位子宫内膜中最多。另一项研究则相反，狒狒动物模型诱导的子宫内膜异位症其子宫内膜中FoxP3+细胞和FoxP3 mRNA均减少[23～24]。此外，其他研究揭示了免疫耐受（Th2/Treg）环境的建立，这种环境与子宫内膜异位症反复妊娠丢失和先兆子痫相关的炎性Th1/Th17免疫反应密切相关[25]。

2.2 B淋巴细胞

一项meta分析揭示了B淋巴细胞和抗体在子宫内膜异位症中的作用。在22篇研究中，14个研究证实B细胞数量增加和/或激活，7个研究发现没有差别，2个研究报告B细胞数量减少。文献中已经描述了B淋巴细胞的增加和自身抗体的过度产生，但它们在疾病发展中的作用仍不清楚[26]。除了产生抗体，B淋巴细胞还产生细胞因子，如IL-6、粒-巨噬细胞集落刺激因子和IL-17，导致慢性炎症性疾病的持续存在[27]。

3 小结

免疫细胞在子宫内膜异位症的发病过程中起着重要作用，了解子宫内膜异位症的发病机制有助于开发更有效和更安全的药物，以便抑制疾病发展，减轻疼痛或不孕症。

参 考 文 献

[1]  SYMONS L K，MILLER J E，KAY V R，et al.The immunopathophysiology of endometriosis[J].Trends Mol Med，2018，24（9）：748-762.

[2]  WANG Y，NICHOLES K，SHIH I M.The origin and pathogenesis of endometriosis[J].Annu Rev Pathol，2020，15：71-95.

[3]  FUKUI A，MAI C X，SAEKI S，et al.Pelvic endometriosis and natural killer cell immunity[J].Am J Reproductive Immunol，2021，85（4）：e13342.

[4]  LEENEN S，HERMENS M，DE VOS VAN STEENWIJK P J，et al.Immunologic factors involved in the malignant transformation of endometriosis to endometriosis-associated ovarian carcinoma[J].Cancer Immunol Immunother，2021，70（7）：1821-1829.

[5]  ZOU G，WANG J，XU X，et al.Cell subtypes and immune dysfunction in peritoneal fluid of endometriosis revealed by single-cell RNA-sequencing[J].Cell Biosci，2021，11（1）：98.

[6]  SCHMITZ T，HOFFMANN V，OLLIGES E，et al.Reduced frequency of perforin-positive CD8+ T cells in menstrual effluent of endometriosis patients compared to healthy controls[J].medRxiv，2020，5（1）：3-8.

[7]  LONG Q，LIU X，GUO S W.Early maternal separation accelerates the progression of endometriosis in adult mice[J].Reprod Biol Endocrinol，2020，18（1）：63.

[8]  TAPMEIER T T，NAZRI H M，SUBRAMANIAM K S，et al.Protocol for a longitudinal，prospective cohort study investigating the biology of uterine fibroids and endometriosis，and patients' quality of life：the FENOX study[J].BMJ Open，2020，10（3）：e032220.

[9]  ONO Y，YOSHINO O，HIRAOKA T，et al.CD206 + macrophage is an accelerator of endometriotic-like lesion via promoting angiogenesis in the endometriosis mouse model[J].Sci Rep，2021，11（1）：853.

[10] GARCA-GMEZ E，VZQUEZ-MARTNEZ E R，REYES-MAYORAL C，et al.Regulation of inflammation pathways and inflammasome by sex steroid hormones in endometriosis[J].Front Endocrinol，2020，10：935.

[11]  MILLER J E，SYMONS L K，MARKS R M，et al.Endometrial immune-inflammatory gene signatures in endometriosis[M]//Endometrial Gene Expression.Cham：Springer International Publishing，2019：141-158.

[12]  SHEN H H，ZHANG T，YANG H L，et al.Ovarian hormones-autophagy-immunity axis in menstruation and endometriosis[J].Theranostics，2021，11（7）：3512-3526.

[13]  GUO M，BAFLIGIL C，TAPMEIER T，et al.Mass cytometry analysis reveals a distinct immune environment in peritoneal fluid in endometriosis：a characterisation study[J].BMC Med，2020，18（1）：3.

[14]  CRISPIM P C A，JAMMAL M P，MURTA E F C，et al.Endometriosis：what is the influence of immune cells？[J].Immunol Investig，2021，50（4）：372-388.

[15] KONINCKX P R，MARTIN D C，DONNEZ J.Do we need to separate initiation and growth to understand endometriosis？[J].Fertil Steril，2020，114（4）：766-767.

[16]  PRINS J R，MARISSEN L M，SCHERJON S A，et al.Is there an immune modulating role for follicular fluid in endometriosis？A narrative review[J].Reproduction，2020，159（1）：R45-R54.

[17]  XU H，SU X，ZHAO Y J，et al.Innate lymphoid cells are required for endometrial resistance to chlamydia trachomatis infection[J].Infect Immun，2020，88（7）：23.

[18]  LAGAN A S，GARZON S，GTTE M，et al.The pathogenesis of endometriosis：molecular and cell biology insights[J].Int J Mol Sci，2019，20（22）：5615.

[19] YEO S G，WON Y S，KIM S H，et al.Differences in C-type lectin receptors and their adaptor molecules in the peritoneal fluid of patients with endometriosis and gynecologic cancers[J].Int J Med Sci，2018，15（4）：411-416.

[20] WANG X M，MA Z Y，SONG N.Inflammatory cytokines IL-6，IL-10，IL-13，TNF-α and peritoneal fluid flora were associated with infertility in patients with endometriosis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（9）：2513-2518.

[21]  夏颖，邓燕杰.子宫内膜异位症与晚期不良妊娠结局的研究进展[J].国际妇产科学杂志，2021，48（1）：15-20.

[22] RICCIO L G C，BARACAT E C，CHAPRON C，et al.The role of the B lymphocytes in endometriosis：a systematic review[J].J Reprod Immunol，2017，123：29-34.

[23]  VALLV -JUANICO J，HOUSHDARAN S，GIUDICE L C.The endometrial immune environment of women with endometriosis[J].Hum Reprod Update，2019，25（5）：564-591.

[24]  NANDA A，K T，BANERJEE P，et al.Cytokines，angiogenesis，and extracellular matrix degradation are augmented by oxidative stress in endometriosis[J].Ann Lab Med，2020，40（5）：390-397.

[25]  PATEL B G，RUDNICKI M，YU J，et al.Progesterone resistance in endometriosis：origins，consequences and interventions[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2017，96（6）：623-632.

[26]  CHO Y J，LEE S H，PARK J W，et al.Dysfunctional signaling underlying endometriosis：current state of knowledge[J].J Mol Endocrinol，2018，60（3）：R97-R113.

[27]  KHAN K N，FUJISHITA A，HIRAKI K，et al.Bacterial contamination hypothesis：a new concept in endometriosis[J].Reprod Med Biol，2018，17（2）：125-133.

（收稿日期：2021-05-04 修回日期：2021-07-16）

（編辑：梁明佩）