鼓室内和耳后应用糖皮质激素治疗突发性聋的Meta分析

侯佳宾韩春姬刘迪金玉莲,3*

1延边大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科（延吉133000）

2延边大学医学院预防医学教研室（延吉133002）

3上海交通大学医学院附属新华医院耳鼻咽喉头颈外科,上海交通大学医学院耳科研究所,耳鼻疾病重点研究室(上海200092)

突发性聋（sudden sensorineural hearing loss,SSNHL）简称突聋，是指原因不明的感音神经性听力损失[1]。近年来SSNHL的发病率明显上升且发病年龄趋于年轻化，年龄中位数为41岁[2]。90%SSNHL完善检查后不能查明病因[3]。目前全身使用糖皮质激素虽是SSNHL的初始治疗药物[1,4]，但全身副作用大、部分有基础疾病患者不能使用。关于耳后和鼓室内两种局部用药的疗效的研究文章很多，但缺乏高质量的循证依据。本研究通过检索随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs）文献，评价耳后与鼓室内SSNHL治疗的有效性及安全性，供临床医生和患者参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准

研究对象：诊断符合2005或2015年SSNHL指南[1,5]；基础治疗符合指南治疗原则；干预措施：实验组：耳后注射糖皮质激素，对照组：鼓室内注射相同的糖皮质激素。疗效评价指标：依据平均听阈测定（pure tone average，PTA）结果，按2015年SSNHL指南的标准分为痊愈、显效、有效和无效。痊愈率=痊愈例数/总例数×100%；总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。耳鸣总有效率：耳鸣改善1级以上例数/总例数×100%[2]。研究类型：RCTs；不限制盲法、语言。

1.1.2 排除标准

①无法获取摘要或全文；②重复发表；③未说明激素名称；④信息不全。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed、Cochrane等数据库2005～2020年国内外公开发表的文献。中文检索词：突聋、突发性聋、突发性耳聋、糖皮质激素、耳后注射、鼓室内注射、鼓室注射、随机对照研究等；英文检索词：sudden hearing loss、sudden sensorineural hearing loss、steroid、dexamethasone、methylprednisolone、intratympanic injection、postauricular injection、randomized等，检索结果的参考文献进行再次手工检索。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

按照PICOS原则，由2名评价者（侯佳宾和刘迪）独立筛选，如意见不一致，交于第三方讨论并最终确定（金玉莲），提取数据并制作表格。采用Cochrane Handbook 6.0[6]评价纳入文献的质量，以偏倚风险摘要显示。

1.4 统计分析

使用RevMan5.4软件包进行数据处理。通过计算I2值确定文献异质性，若I2＜50%，使用固定效应模型进行分析；若I2≥50%，使用随机效应模型进行分析。二分类变量使用相对危险度（relative risk，RR）进行分析。采用α=0.05的作为检验水准，计算95%CI，若P＜0.05则差异有统计学意义，分别评价总有效率、痊愈率、伴随症状总有效率及不良反应发生率。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索得到1072篇文献，去掉重复文献后剩余730篇，通过阅读摘要排除不相关后剩余44篇，阅读全文，排除回顾性研究、非RCTs29篇，最终确定15篇（图1）。耳后注射为我国探索的激素注射途径，未发现国外符合标准的文献，均为中文文献。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature search profile

2.2 纳入研究基本特征

共纳入文献15篇研究[7-21]（表1），共有1358例受试者；除3篇文献年龄未说明外，其余均为18岁以上患者；在纳入指标中，2篇文献[12,15]对SSNHL纳入指标进行了分型限定，4篇文献[18-21]为SSNHL伴糖尿病的患者。3篇[8,10,18]研究使用地塞米松，其余为甲泼尼龙琥珀酸钠。各个研究的基础治疗均按照指南进行，差异较小。

表1 研究特征Table 1 Study characteristics

2.3 纳入文献的质量分析

本文共纳入文献15篇，其中5项研究[13,17,18,20,21]未描述是否随机，1篇[7]文献使用住院信息进行随机，偏倚风险较高；未采用分配隐藏、盲法的占比较大，具体见图2。

图2 RCTs偏倚风险评估Fig.2 Risk of bias summary

2.4 发表偏倚

鼓室内和耳后注射糖皮质激素对比分析的漏斗图（图3）两边基本对称，存在发表风险的可能性小。

图3 纳入文献的整体漏斗图Fig.3 The overall funnel diagram of the included literature

2.5 鼓室内和耳后应用糖皮质激素治疗SSNHL的对比的Meta分析

2.5.1 鼓室内和耳后应用糖皮质激素治疗SSNHL疗效对比

在总有效率和痊愈率评估方面共纳入文献15篇（图4、图5）文献，共计1358例受试者，各研究中异质性较低（总有效率：P=0.87，I2=0%，痊愈率：P=0.37，I2=8%），使用固定模型进行Meta分析后结果显示：耳后注射组总有效率显著大于鼓室内注射组（RR=1.10，95%CI为1.04～1.15，P=0.0005）；耳后注射组痊愈率大于鼓室内注射组（RR=1.18，95%CI为1.02～1.36，P=0.03）。

图4 基于固定效应模型的鼓室内与耳后应用糖皮质激素的总有效率比较森林图Fig.4 Forest plot of total effective rate of intratympanic and retroauricular glucocorticoids based on fixed effect model

图5 基于固定效应模型的鼓室内与耳后应用糖皮质激素痊愈率比较森林图Fig.5 Forest plot of recovery rate of intratympanic and retroauricular glucocorticoids based on fixed effect model

2.5.2 伴随症状恢复情况

在纳入文献中，共5篇[8,11,12,15,21]描述耳鸣改善情况、2篇[15,21]说明眩晕恢复情况和1篇[21]说明耳闷恢复情况。仅对耳鸣总有效率进行Meta分析，共纳入5篇（图6），共416例，各研究中异质性较低（P=0.25，I2=25%），使用固定模型进行Meta分析后结果显示两组耳鸣总有效率无统计学差异（RR=1.08，95%CI为0.99～1.18，P=0.10）。

图6 基于固定效应模型的鼓室内与耳后应用糖皮质激素耳鸣总有效率比较森林图Fig.6 Forestplotoftotaleffectiverateoftinnitususingglucocorticoidindrumchamberandbehindearbasedonfixedeffectmodel

2.5.3 安全性分析

共纳入文献5篇（图7），共500例受试者，各研究中异质性较低（P=0.29，I2=19%），使用固定模型进行Meta分析后结果显示：耳后注射组使用激素的不良反应显著低于鼓室内注射（RR=0.47，95%CI为0.31～0.69，P=0.0001）。

图7 鼓室内与耳后应用糖皮质激素不良反应情况比较森林图Fig.7 Comparative forest plot of adverse reactions

3 讨论

目前SSNHL的病因仍不明确，可能的原因有病毒感染、肿瘤和免疫损伤等[22]。SSNHL患者常伴焦虑、抑郁等心理问题，是耳内科较为紧急且棘手的疾病[23-25]。糖皮质激素的应用目前还没有足够的循证依据[3,26]，但仍被用做重要的初始治疗方案之一[1,4]。全身糖皮质激素可能会出现一系列副作用，并且高血压、糖尿病等患者的应用也受到限制；而鼓室注射属于侵入性操作，可引起严重不良反应[3,10,11]，同时也不可避免的会使药物从咽鼓管流失，无法获得稳定的药物浓度[27]；耳后注射则不良反应少，且达峰时间早、局部药物浓度高、体循环血药浓度低[28]。杨晓琪等[29]首次通过耳后注射作为补救治疗SSNHL，随后被应用于难治性SSNHL患者和有基础疾病不能全身使用激素的患者，获得了较好的疗效。2015年SSNHL指南[1]将耳后和鼓室内注射列为补救治疗措施，本文旨在进一步探讨两种局部激素作为初始治疗的疗效与安全性。

在疗效方面，虽然孙彩波等[30]对耳后注射和鼓室内注射进行过Meta分析，但只分析了总有效率，纳入文献量不多。本研究在其6篇的基础上增加了9篇文献，并进行全面的荟萃分析，从而得出有力的证据。本次Meta分析结果显示耳后注射组的总有效率和痊愈率均大于鼓室内注射组，与孙彩波等[30]的Meta分析结果一致。王海茹等[31]的Meta分析结果表明耳后注射的疗效同样优于全身应用糖皮质激素。总体而言，耳后注射糖皮质激素治疗SSNHL是有效且值得重视的。

伴随症状方面仅耳鸣有足够的样本量进行分析，结果提示两组耳鸣总有效率无统计学差异，需要更多的研究来证实耳鸣及其他伴随症状在SSNHL在两种局部激素治疗方面是否有差异。在具体描述的不良反应中[10-12,15,19-21]，鼓室内注射组一共136例，其中眩晕42例、恶心3例、鼓膜穿孔5例、耳鸣6例、皮下淤血8例、急性中耳炎1例、鼓室感染3例、烧灼感8例、疼痛59例；耳后注射组一共52例，其中眩晕9例、恶心1例、困倦1例、耳鸣2例、皮下淤血8例、烧灼感5例。在鼓室内注射组中，较为严重并发症（鼓膜穿孔、鼓室感染）多，且不宜恢复，而耳后注射组均为一过性，无严重后果。Meta分析结果表明耳后注射组不良反应明显低于鼓室内注射组，可以认为耳后注射比鼓室内注射更加安全。

虽然本研究患者基数大、纳入研究充足，但仍存在很多问题：①未能控制混杂因素：年龄、听力受损程度、伴随症状和基础疾病均会影响疗效，但原始文献均未将其分组，无法进行分析。这些因素广泛存在于SSNHL患者中，每个研究的比例相差不大，对结果影响较小，欲排除这些影响因素，需要更大的样本量，更细致的分组和严格的统计学方法来评估。②纳入研究的方法学质量较低：只有5项说明随机序列产生方式，绝大部分未说明是否做到分配隐藏、使用盲法。综上所述，虽然本次Meta分析结果在总有效率和痊愈率方面耳后注射糖皮质激素的效果优于鼓室内注射，且不良反应发生率和程度都比鼓室内注射低，但仍需要进行方法学上严谨、标准化的、多中心、高质量的RCTs加以确定耳后注射糖皮质激素是否能成为初始治疗SSNHL的首选治疗方式。