罗红霉素氨溴索治疗下呼吸道细菌性感染疗效和安全性

佘君 白春学* 焦深山 刘锦 郭忠良 刘冬明 高俊珍 卢慧宇杨青茹 李静丽 毛毅敏0 杨红忠 聂秀红 黄天霞

1复旦大学附属中山医院呼吸和危重症医学科,上海 200032;2南昌市第三医院呼吸和危重症医学科 330009;3锦州市中心医院呼吸科 121001;4同济大学医学院附属上海东方医院呼吸科 200120;5萍乡市人民医院呼吸二科 337000;6内蒙古医科大学附属医院呼吸和危重症医学科,呼和浩特 010050;7泰州市人民医院呼吸科 225300;8徐州市中心医院呼吸和危重症医学科 221009;9首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸和危重症医学科 100038;10河南科技大学第一附属医院呼吸和危重症医学科,洛阳 471003;11长沙市中心医院呼吸和危重症医学科 410004;12首都医科大学宣武医院呼吸和危重症医学科,北京 100053;13南宁市第一人民医院呼吸科530022

罗红霉素为新一代大环内酯类抗生素,抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似,但半衰期较红霉素长,胃肠道不良反应轻微;氨溴索为临床上常用的黏液溶解性祛痰药,疗效好,安全性高[1-3]。临床上常将二者的联合用药方案用于呼吸道感染的治疗,且与单独用药相比,联合用药取得的临床疗效更显著[3-8]。罗红霉素氨溴索片是由罗红霉素和氨溴索组成、集抗感染与化痰疗效于一体的复方制剂,现有研究数据表明,该复方制剂在药代动力学上与二者联合用药无明显差异[2]。本研究拟招募急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作患者,比较罗红霉素氨溴索片在急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作治疗中的有效性和安全性,为该复方制剂的临床应用提供有力证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究是一项前瞻性多中心的临床研究,对2017年10月30日至2019年3月7日在我国20家临床试验中心(复旦大学附属中山医院、上海市东方医院、首都医科大学附属北京世纪坛医院、河南省人民医院、河南科技大学第一附属医院、内蒙古医科大学附属医院、长沙市中心医院、萍乡市人民医院、徐州市中心医院、泰州市人民医院、南宁市第一人民医院、广州医科大学附属第三医院、南方医科大学第三附属医院、首都医科大学宣武医院、锦州市中心医院、南昌市第三医院、重庆市人民医院、嘉兴市第一医院、内江市第一人民医院、石家庄市第一医院)收集到的591例患者病例开展临床研究,组长单位是复旦大学附属中山医院,本研究分为急性支气管炎组和慢性支气管炎急性发作组。急性支气管炎是由病原微生物导致的支气管黏膜炎症,多累及气管、支气管,临床以咳嗽伴支气管分泌物增多为特征。慢性支气管炎是指气管、支气管黏膜及周围组织的慢性非特异性炎症,分为急性发作期、慢性迁延期和缓解期[9-10]。慢性支气管炎急性发作期患者的症状严重,并可诱发严重并发症,需要给予及时治疗[11-12]。本研究严格遵守赫尔辛基宣言的人体医学研究的伦理准则,研究方案经复旦大学附属中山医院及各中心伦理委员会审核批准(GC861705),所有患者均签署知情同意书。

1.2 入选标准 招募患者均根据临床症状体征、实验室检查和胸部X线检查确诊符合急性细菌性下呼吸道感染(急性支气管炎与慢性支气管炎急性发作)且需要进行抗菌药物治疗,同时伴有痰液黏稠不易咳出。(1)年龄18～75岁,性别不限;(2)发热(口温)≥38.0℃、脓性痰或白细胞计数＞10×109/L;(3)有痰液黏稠;(4)未接受抗生素治疗;(5)未用过祛痰药。

1.3 排除标准 (1)参加过本研究或其他药物研究;(2)已使用本研究药物成分的同类药物(如罗红霉素、盐酸氨溴索、大环内酯类抗生素);(3)同类药物过敏;(4)服用麦角生物碱类药物;(5)需要静脉用抗菌药;(6)不宜胃肠道给药;(7)妊娠期和哺乳期;(8)患有可能影响治疗评估的呼吸系统疾病,如:支气管扩张、已知或疑似活动性肺结核、肺脓肿、严重的慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、呼吸衰竭等;(9)肝肾功能异常;(10)患有恶性肿瘤或严重的肝、肾、心血管、血液系统疾病;(11)患有严重的中枢神经系统疾病或导致无力咳痰的慢性神经系统疾病;(12)患有严重的情绪或精神障碍不能配合;(13)有酗酒或药物滥用史。

1.4 治疗方法 根据 《抗菌药物临床应用指导原则》,本研究患者接受罗红霉素氨溴索片(含罗红霉素150 mg,盐酸氨溴索30 mg)治疗,从研究第2天开始,每日早、晚各1次,每次1片,饭前服用,没有合并使用抗菌药、止咳药等其他影响疗效评估的药物,治疗时间按照说明书中的疗程时间,定为5～10 d。超过时间未服药则当日不补服。药物由山东罗欣药业集团股份有限公司提供,批号及有效期:617065065(有效期至2019-06-23),617115065 (有效期至2019-11-22)。

1.5 观察指标

1.5.1 抗菌疗效 按卫生部药政司抗菌药物临床试验指导原则进行抗菌疗效评定:痊愈(症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常)、显效(病情明显好转,但上述4项中有1项未恢复正常)、好转(病情有所好转,但不够明显)和无效 (用药72 h后,病情无明显进步或有加重者)。按照公式有效率(%)=100× (痊愈例数+显效例数)/总例数进行抗菌有效率的计算。

1.5.2 细菌学评价 细菌学疗效以清除率作为评价指标。细菌学疗效的分类包括清除(治疗后的痰标本未培养出原感染的致病菌)、假定清除(对于临床疗效为治愈的患者,某些疾病症状体征的消失使得痰标本无法获取,或者获取标本的方法对于康复的患者而言侵袭性过强,则认为细菌学结果为假定清除)、未清除(治疗后的痰标本培养中仍然培养出原感染的致病菌)、假定未清除(对于被判断为临床无效的患者,其培养未做或不可能做的情况下,可假定致病菌未清除)和其他(包括菌群交替、二重感染、复发、定植等)。按照公式清除率 (%)=100× (清除例数+假定清除例数)/总例数进行细菌清除率的计算。

1.5.3 祛痰疗效 根据治疗后祛痰相关症状的总积分(排痰难易程度、痰液性状、痰黏度3项积分之和)改善率,祛痰疗效可分为临床控制(总积分改善率≥75%)、显效(50%≤总积分改善率＜75%)、好转(25%≤总积分改善率＜50%)和无效(总积分改善率＜25%)。按照公式有效率(%)=100×(临床控制例数+显效例数)/总例数进行祛痰有效率的计算。

1.6 安全性评价 监测治疗期间与研究药物相关的不良事件,即在首次服药之后发生或在首次服药之前发生、但服药后加重的不良事件。

1.7 统计学分析 应用PEMS 3.2软件分析数据。计量资料以表示,组间比较采用独立样本的t检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。使用Kaplan-Meier方法估计并绘制生存曲线图。

2 结果

2.1 2组基础资料比较 20家研究中心最终591例受试者纳入研究分析(图1)。男235例,女356例,年龄(43.67±14.66)岁,年龄范围为18～74岁,按症状分为急性支气管炎组550例,慢性支气管炎急性发作组41例,2 组性别、年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、吸烟史差异无统计学意义(P值均＞0.05),见表1。

表1 2组基线资料比较

图1 研究对象筛选流程图

2.2 2组临床症状比较 2组患者体温分布、咳嗽性质、咳嗽程度、咳痰性状、排痰难易程度、是否有喘息等临床症状,差异均无统计学意义 (P＞0.05),见表2。

表2 2组临床症状比较[例(%)]

2.3 抗菌疗效 急性支气管炎组的抗菌疗效中,痊愈、显效和无效的等级资料比较高于慢性支气管炎急性发作组,总的抗菌疗效(痊愈+显效)比例也高于慢性支气管炎急性发作组,差异均有统计学意义(P＜0.05),见表3。

表3 2组抗菌疗效比较[例(%)]

2.4 细菌学评价 57例患者进行了基线药物敏感试验。急性支气管炎组52例,慢性支气管炎急性发作组5 例。2 组的细菌清除率差异无统计学意义(P＞0.05),见表4。清除和假定清除的细菌为肺炎克雷伯菌、甲型链球菌、奈瑟球菌和金黄色葡萄球菌;未清除和假定未清除的细菌为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、奈瑟球菌和金黄色葡萄球菌。

表4 2组细菌清除率比较[例(%)]

2.5 2组祛痰疗效比较 急性支气管炎组的祛痰疗效中,临床控制、显效和无效的等级资料比较高于慢性支气管炎急性发作组,总的祛痰疗效(临床控制+显效)比例也高于慢性支气管炎急性发作组,差异均有统计学意义(P＜0.05),见表5。

表5 2组祛痰疗效比较[例(%)]

2.6 2组不良事件发生率的比较 591例患者中,有53例在治疗期发生与研究药物相关的不良事件,发生率为9.0% (53/591),其中,急性支气管炎组的不良事件发生率为8.8% (49/550),慢性支气管炎急性发作组的不良事件发生率为9.3% (4/41),2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。不良事件主要发生在消化系统,包括腹泻、胃肠疾病、腹部不适、腹痛、口干、胃食管反流、排便异常;其次是化验指标异常,包括白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、血肌酐异常;神经系统表现为头晕;皮肤和皮下组织表现为瘙痒和皮疹;所有不良事件给予停药处理后均可缓解,见表6。

表6 2组不良事件发生率比较[例(%)]

3 讨论

下呼吸道感染是影响全球发病率和病死率的重要疾病,包括急性支气管炎、肺炎和慢性肺病(如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、支气管扩张)的急性加重[13-14]。下呼吸道感染的病原体包括细菌、病毒、支原体和衣原体等,其中细菌通常是导致此类疾病最常见的病原体[15]。大环内酯类抗生素对上述多数病原体有较强的抑制活性,因此被作为治疗下呼吸道感染的常用药物[16-18]。除抗菌活性外,大环内酯类抗生素还被证明具有免疫调节作用,如抑制中性粒细胞产生中性粒细胞弹性蛋白酶和炎症细胞因子IL-8,进一步佐证了其用于治疗炎性疾病的临床价值[19-21]。罗红霉素作为广谱的大环内酯类抗生素,具有较强的抗菌作用和免疫调节作用,在临床上常被用于呼吸道感染的治疗[1,22-24]。

在抗感染治疗的基础上,辅以祛痰药物是改善呼吸道症状和疾病转归的重要措施。氨溴索是目前临床上常用的祛痰药物,可通过使酸性多糖纤维解聚降低痰液黏度,同时促进纤毛运动,加速痰液排出[25]。此外,氨溴索还具有刺激呼吸道表面活性剂分泌、抗炎和抗氧化等作用[25-26]。自1978年以来,氨溴索广泛用于急慢性呼吸道疾病的治疗,其与抗生素的联合使用在呼吸道感染治疗中取得了良好的疗效,并且有研究表明,氨溴索可以提高抗生素在肺部的浓度从而与抗生素协同作用[26-29]。罗红霉素与氨溴索的联合用药方案在支气管扩张等疾病中已被报道具有良好的疗效。本研究进一步分析并比较了罗红霉素氨溴索片治疗急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作的有效性和安全性。

本研究首先评估了罗红霉素氨溴索片对不同疾病治疗组的抗菌疗效和祛痰疗效。在接受5～10 d的罗红霉素氨溴索片治疗后,2组患者的症状体征及检查均有较大改善。急性支气管炎组的抗菌有效率为90.2% (496/550),祛痰有效率为93.8%(516/550),与慢性支气管炎急性发作组的抗菌有效率为75.6% (31/41),祛痰有效率为63.4% (26/41)2组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。因此罗红霉素氨溴索片治疗急性支气管炎的临床综合疗效优于慢性支气管炎急性发作,这可能与慢性支气管炎急性发作患者伴有肺部基础疾病有关。

既往文献报道表明,罗红霉素作为新一代的大环内酯类药物,安全性较好,最常见的不良反应为胃肠道反应(如腹泻、腹胀、便秘等),此外还有皮肤过敏反应等[30]。氨溴索在成年急慢性肺部疾病患者中的安全性和耐受性良好,最常见的不良事件亦为胃肠道紊乱[25]。本研究监测了治疗期间与罗红霉素氨溴索片有关的不良事件。统计结果表明,在治疗期间,共计9.0% (53/591)患者发生药物不良事件,涉及消化系统、血液检查和皮肤及皮下组织等。其中,急性支气管炎组的不良事件发生率为8.8%(49/550),慢性支气管炎急性发作组的不良事件发生率为9.3% (4/41),2组均以消化系统不良事件为主,且在给予停药处理后症状可缓解。

综上所述,本研究是一项多中心评价罗红霉素氨溴索片治疗下呼吸道细菌性感染的疗效和安全性的临床研究。研究结果显示,罗红霉素氨溴索片对急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作均有临床治疗效果,且对急性支气管炎的疗效显著优于慢性支气管炎急性发作。同时,罗红霉素氨溴索片治疗上述两种疾病的安全性较好,为临床进一步推广提供了有利证据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

致谢感谢南方医科大学第三附属医院程远雄教授、河南省人民医院张晓菊教授、嘉兴市第一医院吕晓东教授、广州医科大学附属第三医院魏立平教授、内江市第一人民医院李先华教授、石家庄市第一医院史金英教授、重庆市人民医院黄勇教授的参与