癫痫病人视频脑电图异常程度与血清炎性因子、IL-1β、Bax、Caspase-3水平的关系

赖锦星，黄靖如，吴鹏程，钟 婷，曾祥俊，赖朝晖，卢知娟

癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病[1]。由于异常放电的起始部位和传递方式不同，癫痫发作的临床表现复杂多样，可表现为发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍。癫痫不仅严重影响病人的生活质量，而且大脑皮层持续放电可能会引起神经元的损伤及炎性因子的释放，加重病人神经系统症状[2-3]。目前癫痫的治疗主要以控制及预防为主，其中脑电图是最常用的诊断及预后评估方式。近年来，随着分子生物学研究的不断深入，发现越来越多的血清学指标与癫痫相关，如半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、Bax、白细胞介素-1β(IL-1β)等[4-5]。本研究分析癫痫病人视频脑电图(V-EEG)异常程度与血清IL-1β、Bax、Caspase-3水平的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2020年1月赣州市人民医院收治的癫痫病人100例，根据V-EEG异常程度分为重度异常组和轻度异常组，每组50例。同时选取未合并癫痫的健康志愿者30名作为对照组。重度异常组：年龄29～75(58.8±4.6)岁；体重53～72(63.4±5.4)kg；高血压14例，糖尿病9例。轻度异常组：年龄28～76(58.2±4.5)岁；体重52～74(63.5±5.5)kg；高血压12例，糖尿病7例。对照组：年龄28～76(58.4±4.2)岁；体重53～75(63.4±5.2)kg；高血压7例，糖尿病5例。本研究经本院伦理委员会批准，病人及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：确诊为癫痫；无严重传染性疾病；病程在3年以内；符合第8版《内科学》中癫痫的诊断标准[6]。排除标准：合并颅脑外伤；合并其他原因引起的神经系统损伤者；合并呼吸道急性感染者；各种原因无法完成本研究者。

1.3 试验方法 脑电图由我院神经内科专业技师进行测定并评估。病人就诊时采集肘前正中静脉全血5 mL于肝素抗凝管内送检。离心机离心10 min(4 000 r/min)后取出样本，分离血浆及血清。血清Caspase-3、Bax、IL-1β浓度均采用酶联免疫吸附法测定。以上实验室检查均由我院中心实验室按照试剂盒说明书进行操作。比较不同脑电图异常程度受试者的一般情况及血清Bax、IL-1β、Caspase-3水平。

1.4 评价标准 V-EEG采用Synek分级进行评价，重度异常：Synek Ⅳ级或Ⅴ级；轻度异常：SynekⅡ级或Ⅲ级[7]。

2 结 果

2.1 3组IL-1β、Bax、Caspase-3比较 与对照组比较，重度异常组和轻度异常组IL-1β、Bax、Caspase-3明显升高，与轻度异常组比较，高度异常组IL-1β、Bax、Caspase-3明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 3组IL-1β、Bax、Caspase-3比较(±s) 单位：pg/mL

2.2 脑电图重度异常的单因素分析 不同水平血清Bax、IL-1β、Caspase-3及受教育程度癫痫病人的脑电图重度异常发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 癫痫病人脑电图重度异常相关因素分析

2.3 脑电图重度异常相关因素的Logistic回归分析 Bax、IL-1β、Caspase-3为脑电图重度异常发生的影响因素(P<0.05)。详见表3。

表3 脑电图重度异常相关因素的Logistic回归分析结果

3 讨 论

癫痫是一种反复发作的神经性疾病，即重复发作或长或短的严重抽搐症状，可能会造成物理性伤害，甚至骨折。大脑皮层异常放电是癫痫发作的主要机制，按照放电的范围可有不同表现[8]。大脑皮层全范围的放电可导致癫痫病人“整体发作”，表现为全身痉挛的整体性强直发作(大发作)和不伴随痉挛而主要是丧失意识失神性发作(小发作)等；局部大脑皮层放电引发称为“部分发作”；不伴随意识障碍的称为“单纯部分发作”；伴随意识障碍的称为“复杂部分发作”，另外还有泛肌阵挛性发作、强直发作、脱力发作等。研究表明，大脑皮层的异常放电不仅导致病人各种临床症状的产生，越来越多的血清学指标证明，长期异常放电可能会引起神经系统的免疫应答及炎症反应，严重时会造成神经元损伤[9-10]。脑电图作为临床诊断及评估癫痫病人预后的主要手段，在癫痫的诊疗过程中具有十分重要的意义。若能进一步明确脑电图与各项血清学指标变化的关系，将有助于癫痫的临床诊疗。

IL-1β是一种重要的细胞因子，具有广泛的生物学活性，IL-1β不仅对多种免疫活性细胞有调节作用，而且参与造血、神经内分泌及抗肿瘤等多种生理过程，并与发热、炎症以及某些疾病的病理变化有关[11]。IL-1β是重要的炎性介质，能促进骨髓释放中性粒细胞，诱导单核细胞和多核细胞趋化浸润到炎症局部，在局部释放溶酶体酶[12]。研究发现，癫痫病人体内IL-1β水平明显升高，可能与癫痫病人神经元异常放电有关[13]。Bax是近年来发现的一种凋亡促进因子，通过与其他分子的相互作用在许多细胞行为中发挥重要作用，如增加线粒体内细胞色素C的释放。有研究发现，随着病程增加，癫痫病人体内Bax水平有升高趋势，而Bax的增加与大脑皮层神经元凋亡明显相关[14-15]。Caspase-3是一种特殊的蛋白酶，在细胞凋亡中有不可替代的作用，Caspase-3基因过度表达可引起细胞凋亡，但此过程可被Bcl-2阻断，在发生凋亡的细胞提取液中去除Caspase-3后，提取液就失去了诱导细胞凋亡的能力[16]。

本研究结果显示，与对照组比较，重度异常组和轻度异常组IL-1β、Bax、Caspase-3明显升高，与轻度异常组比较，重度异常组IL-1β、Bax、Caspase-3明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明癫痫病人脑电图不同程度异常病人血清IL-1β、Bax、Caspase-3水平存在明显差异，可能与癫痫病人大脑皮层异常放电引起的炎性因子释放及神经元凋亡有关。其中IL-1β是早期产生的促炎细胞因子，能够诱导免疫活性细胞产生炎症介质，参与癫痫发病，过量表达与大脑海马损害及硬化有关；Bax是神经元凋亡因子，能够诱导细胞凋亡，其与癫痫发病有关；Caspase-3作为目前已知的细胞凋亡最直接和最关键的执行分子，激活Caspase-3后可以让细胞质、细胞核以及细胞骨架中的重要蛋白质失活降解，放大蛋白酶级联反应，引发细胞凋亡，加重癫痫[17-18]。Joshi等[19]研究发现，癫痫病人血清炎性免疫因子存在不同程度变化，可能与长期异常放电下神经元兴奋性的改变有关。本研究结果表明，癫痫病人脑电图异常程度与血清Bax、IL-1β、Caspase-3水平存在一定的相关性。Limotai等[20]研究发现，癫痫病人大脑皮层异常放电可引起中枢神经系统内免疫应答和炎性反应的激活，并对大脑神经元造成不可逆损伤。故对癫痫病人进行血清学监测，可能有助于病人癫痫病情以及预后的评估。

综上所述，血清Bax、Caspase-3、IL-1β与癫痫病人脑电图异常程度有相关性，随着Bax、Caspase-3、IL-1β水平升高，脑电图异常程度显著升高，值得临床关注。