经皮二尖瓣钳夹术在二尖瓣反流治疗中的应用

丁建东，马根山

(东南大学附属中大医院 心内科，江苏 南京 210009)

二尖瓣反流(mitral regurgitation, MR)是最常见的心脏瓣膜疾病，也是心力衰竭的常见原因[1-2]。65岁以上人群中有明显(中度或重度)MR患者较为常见。美国研究显示，75岁以上人群中MR患病率高达9.3%[3]。美国另一项研究[4]显示，人群中轻度(+)、中度(++)、中重度(+++)及重度(++++)MR发病率分别为19.2%、1.6%、0.3%及0.2%。目前没有中国MR流行病学准确的数据，但通过类比美国流行病学数据估测，中国需要干预治疗的MR患者约为750万，重度MR患者约为550万[5]。中国医学科学院阜外医院的研究[6]表明，中度或重度MR患者中40%以上为老年住院患者，且伴发基础疾病比例高，心功能差，手术风险评分高。而极低的治疗率(0.5%)预示着具有微创和安全等优点的治疗手段[如经皮二尖瓣钳夹术(MitraClip)]具有极大发展前景[5]。本文作者就MR应用MitraClip治疗作一简单述评。

1 MR的病因及Carpentier分型

二尖瓣由前叶、后叶、腱索、乳头肌、瓣环和左心室壁组成。2个瓣叶在前外交界和后内交界处相连接，均有相应的腱索和乳头肌。二尖瓣前叶和后叶分别可分成3个扇叶，后叶天然的2个切迹将后叶分成3个部分，从前外交界向后内交界方向，依次为外侧P1、中间P2、内侧P3。前叶与之对应的区域依次为外侧叶A1、中间叶A2、内侧叶A3(见图1)。

A.二尖瓣前叶; AC.前外交界; Ao.主动脉; LA.左心耳; P.二尖瓣后叶; PC.后内交界

MR的病因可分为原发性和继发性[8]。原发性MR是由瓣膜自身病变引起的，主要由退行性病变、感染、炎症等因素导致，表现为瓣叶脱垂、腱索断裂等。继发性MR是由左心室扩张和功能障碍或二尖瓣环扩张引起的，而二尖瓣结构完整。二尖瓣环扩张可由左心室或左心房扩张引起，例如心房纤颤。继发性MR还分2个亚组，即缺血性和非缺血性。缺血性MR存在明显的冠状动脉疾病，其原因可能是局部室壁运动异常伴乳头肌功能障碍，或缺血性心肌病伴整体左心室功能障碍。非缺血性MR发生在扩张型心肌病。确定MR的病因非常重要,有助于选择二尖瓣治疗技术以及药物治疗方案，且是患者长期预后的重要独立预测因素。

形态学上，MR可以根据Carpentier系统进行分类。目前提出了规范化的MR“功能分型”[9-10]，有助于指导MR的介入治疗。MR病变“功能分型”主要依赖超声。Ⅰ型:瓣叶活动正常而瓣膜功能失调；Ⅱ型:瓣叶活动过度的瓣膜功能失调(瓣膜脱垂)；Ⅲ型:瓣叶活动受限的瓣膜功能异常，Ⅲa类指一个或多个瓣叶的运动在瓣叶开放或关闭时受到限制导致不同程度的狭窄或反流，Ⅲb类指一个或多个瓣叶的运动在瓣叶关闭时受到限制导致的反流(此类病变多为缺血性导致)[10]。

2 MR的外科治疗

外科手术修复仍然是MR的主要治疗选择。二尖瓣修复优于置换术的优势已得到充分证实。这些优势包括降低围手术期死亡率，更好地保护左心室收缩功能，心内膜炎风险降低，通常无须抗凝，耐久性更高，无须再次手术，长期存活率可能更高[11]。然而，约50%符合二尖瓣治疗指征的患者因心力衰竭、高龄或其他合并症而未能接受手术[12]，因此需要替代的、侵入性较小的治疗策略。

3 MR的MitraClip治疗

MitraClip(Abbott Vascular, Santa Rosa, CA, USA)的原理是基于Alfieri的缘对缘修复技术，将二尖瓣前叶和后叶抓住，从而将1个反流孔改变为2个(反流孔面积变小)，进而改善或消除MR[13]。2003年6月27日委内瑞拉第1例临床人类MitraClip植入成功[14]。仅仅5 d后，美国第1例MitraClip也宣告植入成功。随后开展的EVEREST Ⅱ研究(the Endovascular Valve Edge-to-Edge Repair Study)以及近期公布的TVT研究结果均证实了MitraClip的安全性及有效性[15-16]。2013年美国食品药品监督管理局(FDA)初步批准MitraClip用于治疗外科二尖瓣手术高危的症状性退行性MR(Carpentier Ⅱ型)患者。

随后2个随机对照试验即COAPT研究[17]和MITRA-FR研究[18]，评估了MitraClip对功能性MR患者的疗效。COAPT研究纳入了614例中度至重度功能性MR的心力衰竭患者，药物治疗无效，手术并发症风险高。COAPT研究结果表明，MitraClip治疗策略不仅降低了患者的全因死亡率(29.1%vs.46.1%,P<0.001)和心衰再入院比例(35.8%vs. 67.9%,P<0.001)，同时改善了患者的活动耐力和生活质量；而亚组分析同样表明，无论病因(缺血性或非缺血性)、性别、年龄、是否心脏再同步化(CRT)治疗等，心功能Ⅱ～Ⅳ级合并二尖瓣中-重度(+++)和重度(++++)反流的HF患者，MitraClip治疗策略均能获益。COAPT研究首次证实了MitraClip治疗心衰合并功能性MR的安全性和有效性。2019年美国心脏病学会(ACC)公布了COAPT研究的2项结果：(1) 超声评估显示MitraClip治疗对心功能和预后有进一步的改善；(2) MitraClip 不仅改善了患者预后，同时还改善了患者的生活质量。2019年3月FDA扩大MitraClip治疗的适应证，将其作为功能性MR(Carpentier Ⅰ型和Ⅲb型)的治疗选择之一。

MITRA-FR研究纳入了严重功能性MR的心衰患者，随机分为MitraClip治疗组和药物治疗组，两组的死亡率相似(24.3%vs. 22.4%)。MITRA-FR研究与COAPT研究结果有明显差异，其原因主要有：(1) 入选标准不同，COAPT研究入选标准更为严格。(2) COAPT 研究入组患者更多,随访时间更长，共入组614例患者，随访24个月；而MITRA-FR入组304例患者，随访时间只有12个月。(3) 两者使用药物存在差异，COAPT研究对药物的使用控制更严格，即最大耐受剂量的优化药物治疗，而MITRA-FR研究并没有十分注重药物的调整。(4) COAPT研究中器械相关并发症的发生率更低。

亚洲人口超过40亿，文化多样性。然而，与美国和欧洲相比，MitraClip的使用起步缓慢[19]。MitraClip亚太注册研究(MARS)是2011年2月启动的多国家、多中心注册研究项目，旨在描述MitraClip在亚太地区的经验。到目前为止，来自8个国家和2个地区(澳大利亚、新加坡、新西兰、印度尼西亚、越南、泰国、中国、马来西亚，中国台湾、香港)的17个中心参与了此研究项目。2014年，对来自5个国家(澳大利亚、中国、印度尼西亚、马来西亚和新加坡)8个心脏中心的145例患者在2011年2月至2013年10月的30 d结果进行了分析[20]。主要疗效结果是30 d时MR降低至≤++。安全性结果为30 d无重大不良事件(定义为死亡、心肌梗死、非选择性心脏手术、肾功能衰竭、输血≥400 ml、通气时间>48 h、败血症和新发心房颤动)，共有142例患者接受了MitraClip手术，53.5%(76例)的患者为功能性MR，45.8%(65例)的为退行性MR，0.7%(1例)的为混合性MR，手术即刻成功率为93.7%(133例)。基线时，31.7%的患者属于NYHA Ⅰ～Ⅱ级，而30 d时为82.1%(P<0.001)。基线时没有患者MR≤++，而30 d时76.8%(109例)患者MR≤++(P<0.001)，表明MitraClip在减少血流返流方面是有效的，并且具有良好的短期安全性结果[20]。日本因AVJ-514试验[21]已于2019年4月批准MitraClip的临床应用。Lee等[22]报道了在中国台湾对20名患者进行MitraClip的早期经验，单中心研究显示高危组即刻手术成功率(95%)、安全性(无围手术期MAE)和低30 d死亡率(5%)。与基线相比，1个月时MR和NYHA功能分级也有显著改善。

2012年5月26日由复旦大学附属中山医院葛均波院士[23]带领的团队成功完成了国内首例MitraClip手术。2020年6月中国国家药品监督管理局(NMPA)批准MitraClip上市。2021年1月中国医学科学院阜外医院进行了国内其上市后的首例临床应用，目前MitraClip仅仅在国内几个大的心脏中心开展。我们在江苏省内首先开展了该项技术，显示了良好的临床效果(详见“二尖瓣钳夹术专题”专栏的下一篇报道)。

MitraClip不仅适应证在扩大，其产品还在不断改进。在中国批准使用的为第3代产品NTR及XTR。MitraClip G4是最新产品，它的钳夹数量扩大到4个，包括2个更宽的夹子，使医生可以根据患者独特的二尖瓣解剖结构来定制而获得更好的治疗效果。如果需要，MitraClip允许医生在手术中一次抓握1个或2个二尖瓣瓣叶，以降低手术难度。此外，还可以提供心房压力监测，以实时监测手术效果。MitraClip G4已获得FDA批准及CE认证。

在目前的MR治疗中，MitraClip正在迅速发展成为一种革命性治疗方法。临床试验、注册数据、创新使用以及业界内的合作有望促使设计的持续改进，以简化其使用并扩大适应证范围。另一个非常重要的方面是此技术心脏团队的建立，该团队通过跨学科和多学科合作为决策奠定基础，并为患者提供最佳的治疗方案。