动态血糖和自我血糖监测对妊娠期糖尿病患者母婴结局影响的Meta分析

周文婷，葛智娟，沈山梅，毕艳，朱大龙

(1.东南大学医学院 南京鼓楼医院 江苏 南京 210009; 2.南京大学医学院附属鼓楼医院 内分泌科,江苏 南京 210009)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)指妊娠期发生的糖代谢异常。近年来，GDM患病率越来越高，2019年全球有15.8%(2 040万)的活产婴儿受到了GDM的影响[1]。流行病学调查[2]显示，我国GDM患病率约为17.5%。GDM患者发生不良妊娠结局的风险较高，不良妊娠结局包括自然流产、胎儿异常、先兆子痫、胎儿死亡、巨大儿、新生儿低血糖和新生儿高胆红素血症等，此外，GDM可能会使子代日后患肥胖症和2型糖尿病的风险增高[3]。而加强GDM患者的血糖控制可显著减少妊娠不良结局的发生[4]。GDM常规治疗中包括自我血糖监测(self-monitoring blood glucose, SMBG)，但因其仅提供几个点的血糖值，故不能全面反映患者血糖波动情况，且临床上有不少SMBG患者因有疼痛感拒绝每日多次自测血糖。动态血糖监测(continuous glucose monitoring, CGM)包括实时CGM(real-time CGM,rtCGM)、回顾性CGM(intermittently scanned CGM,isCGM)和专业CGM(professional CGM)[5],可监测GDM患者24 h血糖，反映血糖波动情况，并根据此结果适时调整治疗方案，为GDM的血糖监测提供了新的选择。CGM虽提供了关于血糖波动的详细信息，但与改善妊娠结局无关[6]。本研究就CGM和SMBG对GDM患者母婴结局的影响进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究设计 纳入所有涉及CGM和SMBG治疗GDM患者的随机对照试验(RCT)，无论该文献有无使用盲法。研究文献为全文文献，语种为中、英文，时间不限。

1.1.2 研究对象 已确诊为GDM的患者，诊断符合世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病学会(ADA)推荐的诊断标准[7]，其年龄、民族和患病时间等方面不受限制。

1.1.3 干预措施 对照组予以SMBG，并根据血糖水平调整治疗方案；试验组予以CGM，可为is CGM及rtCGM，并以此为依据调整治疗方案。GDM治疗方法可为生活方式干预和(或)胰岛素治疗；试验随访至少持续6周。

1.1.4 结局指标 孕期血糖情况，产妇妊娠结局指标包括早产、羊水过多，新生儿妊娠结局指标包括巨大儿发生率、新生儿低血糖发生率、高胆红素血症。

1.2 文献排除标准

(1) 动物实验；(2) 无法获得全文或数据不全的研究；(3) 在不同数据库下载的同一文献；(4) 重要数据报告不清或缺失；(5) 单次研究样本含量<10；(6) 非 RCT，即试验为交叉对照或无对照试验等；(7) 研究对象除GDM外，还合并能够影响结局指标的其他严重疾病，如1型糖尿病合并妊娠、2型糖尿病合并妊娠等；(8) 存在无法比较的混杂因素。

1.3 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、BMJ、万方数据库、中国知网(包括中国学术期刊网)及维普(VIP)数据库，检索年限从建库起至2020年12月；进一步研究纳入文献的参考文献和相关综述。中文检索策略包括：#1 妊娠期糖尿病；#2 动态血糖监测 OR 动态血糖监测系统；#3 #1 AND #2；英文检索策略包括：#1 gestational diabetes mellitus OR GDM；#2 continuous glucose monitoring OR CGM;#3 #1 AND #2。

1.4 资料提取

提取资料由1名研究人员进行，资料内容包括纳入研究的基本信息、研究对象、研究方法、干预措施、结局指标和其他需要收集的信息等。如果一篇文献中涉及多组RCT，则只提取与本次研究相关的数据。若一个研究中存在多个具有可比性的RCT，应分别提取相应数据。若结局指标的单位不同，则将其换算为相同单位，以便进行评价。

1．5 论文质量评价

由1名研究者采用Jadad量表和Cochrane系统评价手册进行论文质量评价及偏倚风险评价。其中，Jadad量表的评价指标包括随机、盲法和失访/退出病例的原因及例数这3个方面，采用0～5分计分法，≤2分认为是低质量研究，≥3分则认为质量较高。 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0的 RCT偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚，每条指标采用“是”(低度偏倚或适用性好)、“否”(高度偏倚或适用性差)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)进行判定[8]。

1．6 统计学处理

根据系统评价手册，整理合并提取的数据，再使用RevMan 5．3软件进行Meta分析。使用I2检验作为纳入研究的异质性分析。P≥0．1及I2≤50%时，各研究间无异质性，此时运用固定效应模型进行分析。P<0．1及I2>50%时，各研究间有异质性，此时先分析异质性来源。若通过敏感性分析或亚组分析能消除异质性，则选用固定效应模型；若异质性仍存在，则选用随机效应模型。用均数差(MD)来表示数值变量，用相对危险度(RR)来表示二分类变量，采用95%CI为可信区间。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索

共检索出970篇文献，包括中文文献382篇，英文文献588篇。899篇文献不符合纳入标准，有29篇文献重复，最终初筛结果42篇。经阅读全文并复筛后去除38篇，其中Jadad量表≤2分低质量文献14篇,缺少主要妊娠结局数据7篇，未采用CGMS 4篇，未说明治疗方案1篇，纳入患者为1型糖尿病合并妊娠或2型糖尿病合并妊娠7篇, 随访时间不足6周2篇，为研究方案、非RCT 1篇，实验组、对照组均采用CGMS 1篇，未提及CGM类型1篇。最终纳入4篇符合要求的文献，其中包含1篇中文和3篇英文，纳入文献的基本信息见表1，纳入文献的偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本信息

表2 纳入文献的偏倚风险评价结果

2.2 Meta分析结果

2.2.1 巨大儿发生率 根据纳入4篇文献的巨大儿发生率，经异质性检验，P=0.82>0.1、I2=0%<50%，提示可认为各个研究是同质的，选用固定效应模型进行Meta分析，其OR值为效应指标。共纳入654例GDM患者(CGM组303例，SMBG组351例)，其中文献[9]采用实时CGM，其余3项研究采用回顾性CGM。从实时CGM研究可以看出，根据CGM调整治疗方案可降低巨大儿的发生率；并且从其余3项回顾性CGM研究可以看出，根据回顾性CGM调整治疗方案与SMBG相比，也可降低巨大儿的发生率(图1)。综上，与SMBG组相比，根据CGM(包括实时CGM与回顾性CGM)调整治疗方案可降低巨大儿的发生率，并且差异有统计学意义(OR=0.37,95%CI为0.19～0.72)；总体效应检验Z=2.95，P=0.003)。见图2。

图1 回顾性CGM组与SMBG组巨大儿发生率森林图

图2 CGM组与SMBG组巨大儿发生率森林图

2.2.2 剖宫产发生率 根据纳入4篇文献的剖宫产发生率，经异质性检验，P=0.30>0.1、I2=17%<50%，提示可认为各个研究是同质的，选用固定效应模型进行Meta分析，其OR值为效应指标。共纳入532例GDM患者(CGM组243例，SMBG组289例)。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案可降低剖宫产的发生率，差异有统计学意义(OR=0.56,95%CI为0.39～0.80；总体效应检验Z=3.21，P=0.001)。但由于剖宫产发生率受较多因素影响，并不能确切反映SMBG与CGM对GDM血糖控制的效果，仅作为参考。见图3。

图3 CGM组与SMBG组剖宫产发生率森林图

2.2.3 低出生体重儿的发生率 根据纳入4篇文献的低出生体重儿的发生率，经异质性检验，P=0.74>0.1、I2=0%<50%，提示可认为各个研究是同质的，选用固定效应模型进行Meta分析，其OR值为效应指标。共纳入609例GDM患者(CGM组303例，SMBG组306例)。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案增加了低出生体重儿的发生率，差异有统计学意义(OR=2.25,95%CI为1.11～4.56；总体效应检验Z=2.25，P=0.02)。见图4。

图4 CGM组与SMBG组低出生体重儿发生率森林图

2.2.4 早产发生率 根据纳入4篇文献的早产发生率，经异质性检验，P=0.02(<0.1)、I2=75%(>50%)，各研究有异质性，考虑与纳入文献研究少有关，且无法通过亚组分析来消除异质性，故选用随机效应模型，用MD表示数值变量，用RR表示二分类变量，采用95%CI为可信区间。共纳入548例GDM患者(CGM组252例，SMBG组296例)。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案早产发生率更低，但差异无统计学意义(RR=0.54,95%CI为0.14～2.04；总体效应检验Z=0.91，P=0.36)。见图5。

图5 CGM组与SMBG组早产发生率森林图

2.2.5 羊水过多发生率 根据纳入4篇文献的羊水过多的发生率，经异质性检验，P<0.000 1、I2=95%(>50%)，各研究有异质性，考虑与纳入文献研究少有关，且无法通过亚组分析来消除异质性，故选用随机效应模型，用MD表示数值变量，用RR表示二分类变量，采用95%CI为可信区间。共纳入212例GDM患者(CGM组105例，SMBG组107例)。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案羊水过多的发生率更低，但差异无统计学意义(RR=-0.07,95%CI为-0.37～0.22；总体效应检验Z=0.50，P=0.62)。见图6。

图6 CGM组与SMBG组羊水过多发生率森林图

2.2.6 新生儿低血糖发生率 根据纳入4篇文献的新生儿低血糖发生率，经异质性检验，P=0.13(>0.1)、I2=52%(>50%)，各研究有异质性，考虑与纳入文献研究少有关，且无法通过亚组分析来消除异质性，故选用随机效应模型，用MD表示数值变量，用RR表示二分类变量，采用95%CI为可信区间。共纳入564例GDM患者(CGM组258例，SMBG组306例)。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案新生儿低血糖发生率更低，但差异无统计学意义(RR=0.67,95%CI为0.32～1.43；总体效应检验Z=1.03，P=0.31)。见图7。

图7 CGM组与SMBG组新生儿低血糖发生率森林图

2.2.7 新生儿高胆红素血症发生率 根据纳入4篇文献的新生儿高胆红素血症发生率，经异质性检验，P=0.02(<0.1)、I2=82%(>50%)，各研究有异质性，考虑与纳入文献研究少有关，且无法通过亚组分析来消除异质性，故选用随机效应模型，用MD表示数值变量，用RR表示二分类变量，采用95%CI为可信区间。共纳入458例GDM患者(CGM组207例，SMBG组251例)。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案新生儿高胆红素血症发生率更低，但差异无统计学意义(RR=0.67,95%CI为0.13～3.61；总体效应检验Z=0.46，P=0.65)。见图8。

图8 CGM组与SMBG组高胆红素血症发生率森林图

2.2.8 孕妇胰岛素使用人数 根据纳入4篇文献的孕妇胰岛素使用人数，经异质性检验，P=0.08(<0.1)、I2=60%(>50%)，各研究有异质性，考虑与纳入文献研究少有关，且无法通过亚组分析来消除异质性，故选用随机效应模型，用MD表示数值变量，用RR表示二分类变量，采用95%CI为可信区间。共纳入654例GDM患者(CGM组303例，SMBG组351例)。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案孕妇胰岛素使用人数更多，差异有统计学意义(RR=1.79,95%CI为1.05～3.05；总体效应检验Z=2.14，P=0.03)。见图9。

图9 CGM组与SMBG组孕妇胰岛素使用人数森林图

2.2.9 新生儿住院率 根据纳入4篇文献的新生儿住院人数，经异质性检验，P=0.008(<0.1)、I2=79%(>50%)，各研究有异质性，考虑与纳入文献研究少有关，且无法通过亚组分析来消除异质性，故选用随机效应模型，用MD表示数值变量，用RR表示二分类变量，采用95%CI为可信区间。共纳入378例GDM患者(CGM组175例，SMBG组203例)。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案新生儿住院率更低，但差异无统计学意义(RR=1.29,95%CI为0.73～2.27；总体效应检验Z=0.88，P=0.38)。见图10。

图10 CGM组与SMBG组新生儿住院人数森林图

2.3 发表偏倚的评估

如图11所示：漏斗图两侧点的数量对称，回归线不通过起点，其截距代表不对称的程度，由此漏斗图可见偏离0并不大，可认为本研究存在轻度发表偏倚。

图11 CGM组与SMBG组剖宫产发生率、早产发生率及低出生体重儿发生率

2.4 纳入研究的偏倚风险来源

漏斗图两侧点的数量不对称的原因可能为：(1) 选择偏倚、发表偏倚、研究地点偏倚、语言偏倚等；(2) 纳入研究中存在一些样本量较小的文献；(3) 纳入的文献中关于妊娠期糖尿病患者的目标血糖值存在差异；(4) 机遇因素等[13]。

3 讨 论

GDM作为一种孕期常见代谢性疾病增加了母婴不良结局，而对GDM孕妇加强血糖控制能够有效降低母体并发症和新生儿并发症的发生率，从而改善妊娠结局[4]。在2014年中国妊娠合并糖尿病诊治指南中建议针对不同人群采用两种不同血糖监测方法，即SMBG及CGMS[14]。这两种方法各有其优缺点。SMBG优点：较为灵活方便、易操作、可行性高、更经济实惠，可通过每天测7～8次血糖值较为准确反映日内血糖波动情况。SMBG缺点：测定的血糖值结果变异性较大，用于评估血糖波动时所采用的个别指标计算较复杂，缺少正常值范围[15-16]；另一方面，虽然有研究表明多次频繁行SMBG测血糖可有效控制血糖水平，但这种测血糖频率被认为是对患者来说十分繁重且操作具有疼痛感，通常会导致临床上患者依从性不理想[17-18]。CGM优点：能够准确全面反映血糖波动情况，更好地控制血糖[19]，一次皮下埋入可获得连续72 h 血糖变化水平，没有频繁测血糖的疼痛感。CGM缺点：佩戴CGM时不能实时获得血糖数据，须配合SMBG调整血糖；另外，CGM监测成本较高，操作相对复杂[15]。

在1型糖尿病和2型糖尿病患者中采用CGM监测血糖可显著降低低血糖风险，提高生活质量[20]，但在GDM患者中采用CGM监测血糖是否能改善妊娠结局仍具有争议。Law等[21]在一项前瞻性观察研究中发现，与分娩出正常体重新生儿的母亲相比，分娩出大于胎龄儿(large for glucose control, LGA)母亲的夜间血糖波动明显更高，因此监测和控制夜间血糖可能有助于进一步降低GDM患者分娩出大于胎龄儿的发生率，从而改善妊娠结局。相较于SMBG，CGM可以具体反映出夜间血糖变化，并根据血糖值调整治疗方案控制夜间血糖。与SMBG组相比，根据CGM调整治疗方案可：(1) 降低巨大儿、剖宫产的发生率，差异有统计学意义；(2) 降低早产、羊水过多、新生儿低血糖、新生儿高胆红素血症的发生率，并降低新生儿住院率，但差异均无统计学意义；(3) 增加孕期胰岛素使用率及增加低出生体重儿的发生率，差异有统计学意义。因此，GDM患者在孕期使用CGM调整治疗方案可降低巨大儿等不良妊娠结局的发生率，但同时会提高低出生体重儿发生率、孕期胰岛素的使用率。这可能是因为CGM测得的血糖值更多，反映出更多的血糖波动，而为达到血糖控制范围，胰岛素使用率也更高；另一方面，CGM反映出更多的血糖情况使得血糖控制更为严格，低出生体重儿发生率随之增加，而这些低出生体重儿的预后未见长期随访研究。

CGM作为一种新型连续式动态血糖监测系统，每10 s有1个电流信号，每5 min记录1次血糖，全天可测288个血糖值，可准确反映全天血糖变化趋势及特点，在孕期根据CGM血糖数据调整治疗方案有助于控制血糖，从而改善母婴结局。这可能与CGM可更好反映夜间血糖变化水平有关，减少了高血糖的暴露时间，但纳入的研究并没有比较夜间血糖水平差异，仍需大样本量的前瞻性研究进一步探究夜间血糖与不良妊娠结局发生率的关系。另外，本Meta分析最终纳入的研究中，各个研究中孕期目标血糖值并不完全一致，且治疗方式的不完全相同有可能会对研究结论产生偏倚，还需更严谨的前瞻性对照研究加以佐证。最后，纳入的研究仅是在孕期使用了CGM，但具体在孕中期或孕晚期使用CGM的获益尚不明确，需更详细的前瞻性研究去探究。

综上所述，本Meta分析提示，GDM患者在孕期使用CGM调整治疗方案可降低巨大儿等不良妊娠结局的发生率，但同时会提高低出生体重儿发生率。但本荟萃分析存在研究人群种族差异、治疗方法不完全一致、不能做到完全双盲等造成偏倚，且纳入文献数量较少，仍需高质量的多中心大样本前瞻性对照研究证实。